Microbioma intestinal humano: esperanças, ameaças e promessas

Microbiota gastrointestinal humana

Escherichia coli , uma das muitas espécies de bactérias presentes no intestino humano

A microbiota gastrointestinal humana , também conhecida como flora intestinal ou microbiota intestinal , são os microorganismos que vivem no trato digestivo dos seres humanos. Muitos animais não humanos , incluindo insetos, são hospedeiros de numerosos microorganismos que residem no trato gastrointestinal também. O metagenoma gastrointestinal humano é o agregado de todos os genomas da microbiota intestinal . [1] O intestino é um nicho em que a microbiota humana habita. [2]

Visão geral 

Nos seres humanos, a microbiota intestinal tem o maior número de bactérias e o maior número de espécies em comparação com outras áreas do corpo. [3] Em humanos, a flora intestinal é estabelecida de um a dois anos após o nascimento, quando o epitélio intestinal e a barreira mucosa intestinal que secreta co-se desenvolveram de uma maneira tolerante e até favorável a, flora intestinal e que também fornece uma barreira para organismos patogênicos. [4] [5]

A relação entre alguma flora intestinal e os seres humanos não é meramente comensal (uma coexistência não prejudicial), mas sim uma relação mutualística . [2] : 700 Alguns microrganismos do intestino humano beneficiam o hospedeiro fermentando fibras alimentares em ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como o ácido acético e o ácido butírico , que são então absorvidos pelo hospedeiro. [3] [6] As bactérias intestinais também desempenham um papel na síntese de vitamina B e vitamina K , bem como no metabolismo de ácidos biliares ,esteróis e xenobióticos . [2] [6] A importância sistêmica dos SCFAs e outros compostos que eles produzem é como hormônios, e a própria flora intestinal parece funcionar como um órgão endócrino , [6] e a desregulação da flora intestinal foi correlacionada com uma série de fatores inflamatórios. e condições auto-imunes. [3] [7]

A composição da microbiota intestinal humana muda com o tempo, quando a dieta muda e com a saúde geral. [3] [7] Uma revisão sistemática de 2016 examinou os ensaios pré-clínicos e pequenos humanos que foram realizados com certas cepas de bactérias probióticas disponíveis no mercado e identificou aquelas que tinham maior potencial de serem úteis para certos distúrbios do sistema nervoso central . [8]

Classificações 

A composição microbiana da microbiota intestinal varia através do trato digestivo. No estômago e no intestino delgado , relativamente poucas espécies de bactérias estão geralmente presentes. [9] [10] O cólon , por outro lado, contém um ecossistema microbiano densamente povoado, com até 10 12 células por grama de conteúdo intestinal. [9] Essas bactérias representam entre 300 e 1000 espécies diferentes . [9] [10] No entanto, 99% das bactérias vêm de cerca de 30 ou 40 espécies. [11] Como conseqüência de sua abundância no intestino, as bactérias também representam 60% da massa seca de fezes .[12] Fungos , protistas , arquéias e vírus também estão presentes na flora intestinal, mas pouco se sabe sobre suas atividades. [13]

Mais de 99% das bactérias no intestino são anaeróbios , mas no ceco , bactérias aeróbias atingir altas densidades. [2] Estima-se que essas flora intestinal tenham cerca de cem vezes mais genes no total do que no genoma humano . [14]

Candida albicans , um fungo dimórfico que cresce como levedura no intestino

Muitas espécies no intestino não foram estudadas fora de seus hospedeiros porque a maioria não pode ser cultivada. [10] [11] [15] Embora exista um pequeno número de espécies principais de micróbios compartilhadas pela maioria dos indivíduos, as populações de micróbios podem variar amplamente entre diferentes indivíduos. [16] Em um indivíduo, as populações de micróbios permanecem razoavelmente constantes ao longo do tempo, mesmo que algumas alterações possam ocorrer com alterações no estilo de vida, dieta e idade. [9] [17] O Projeto Microbioma Humano se propôs a descrever melhor a microflora do intestino humano e outras localizações do corpo.

Os quatro filos bacterianos dominantes no intestino humano são Firmicutes , Bacteroidetes , Actinobacteria e Proteobacteria . [18] A maioria das bactérias pertence aos gêneros Bacteroides , Clostridium , Faecalibacterium , [9] [11] Eubacterium , Ruminococcus , Peptococcus , Peptostreptococcus e Bifidobacterium . [9] [11] Outros gêneros, como Escherichia e Lactobacillus, estão presentes em menor grau. [9] Espécies do gênero Bacteroides, por si só, constituem cerca de 30% de todas as bactérias no intestino, sugerindo que esse gênero é especialmente importante no funcionamento do hospedeiro. [10]

Os gêneros fúngicos que foram detectados no intestino incluem Candida , Saccharomyces , Aspergillus , Penicillium , Rhodotorula , Trametes , Pleospora , Esclerotinia , Bullera e Galactomyces , entre outros. [19] [20] Rhodotorula é mais freqüentemente encontrado em indivíduos com doença inflamatória intestinal, enquanto Candida é mais frequentemente encontrada em indivíduos com cirrose da hepatite B e hepatite crônica B. [19]

As arquéias constituem outra grande classe de flora intestinal, importante no metabolismo dos produtos bacterianos da fermentação.

A industrialização está associada a mudanças na microbiota e a redução da diversidade pode levar certas espécies à extinção; em 2018, os pesquisadores propuseram um repositório de biobancos da microbiota humana. [21]

Enterótipo 

Um enterótipo é uma classificação de organismos vivos com base em seu ecossistema bacteriológico no microbioma intestinal humano não ditado por idade, sexo, peso corporal ou divisões nacionais. [22] Há indicações de que a dieta de longo prazo influencia o enterótipo. [23] Três enterótipos humanos foram propostos, [22] [24] mas seu valor foi questionado. [25]

Composição 

Anatomia 

Estômago 

Devido à alta acidez do estômago, a maioria dos microrganismos não pode sobreviver lá. Os principais habitantes bacterianos do estômago incluem: Streptococcus , Staphylococcus , Lactobacillus , Peptostreptococcus e tipos de leveduras. [2] : 720 Helicobacter pylori é uma bactéria em espiral gram-negativa que se estabelece na mucosa gástrica, causando gastrite crônica e úlcera péptica, e é cancerígena para o câncer gástrico . [2] : 904

Intestinos 

Bactérias comumente encontradas no cólon humano [26]
Bactéria Incidência (%)
Bacteroides fragilis 100
Bacteroides melaninogenicus 100
Bacteroides oralis 100
Enterococcus faecalis 100
Escherichia coli 100
Enterobacter sp. 40-80
Klebsiella sp. 40-80
Bifidobacterium bifidum 30-70
Staphylococcus aureus 30-50
Lactobacillus 20-60
Clostridium perfringens 25-35
Proteus mirabilis 5-55
Clostridium tetani 1–35
Clostridium septicum 5-25
Pseudomonas aeruginosa 3-11
Salmonella enterica 3-7
Faecalibacterium prausnitzii ?comum
Peptostreptococcus sp. ?comum
Peptococcus sp. ?comum

O intestino delgado contém uma quantidade vestigial de microrganismos devido à proximidade e influência do estômago. Gram-positiva cocos e bactérias em forma de bastonete são os microorganismos predominantes encontrados no intestino delgado. [2] No entanto, na porção distal do intestino delgado, as condições alcalinas suportam bactérias gram-negativas das Enterobacteriaceae . [2] A flora bacteriana do intestino delgado ajuda em uma ampla gama de funções intestinais. A flora bacteriana fornece sinais regulatórios que permitem o desenvolvimento e a utilidade do intestino. O crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado pode levar à insuficiência intestinal. [27]Além disso, o intestino grosso contém o maior ecossistema bacteriano do corpo humano. [2] Cerca de 99% da flora intestinal e de fezes são constituídos por anaeróbios obrigatórios, como Bacteroides e Bifidobacterium. [28] Fatores que perturbam a população de microrganismos do intestino grosso incluem antibióticos, estresse e parasitas. [2]

As bactérias compõem a maior parte da flora do cólon [29] e 60% da massa seca de fezes . [9] Esse fato faz das fezes uma fonte ideal de flora intestinal para quaisquer testes e experiências, extraindo o ácido nucleico de amostras fecais, e as seqüências do gene 16S rRNA bacteriano são geradas com iniciadores bacterianos. Essa forma de teste também costuma ser preferível a técnicas mais invasivas, como biópsias. Em algum lugar entre 300 [9] e 1000 espécies diferentes vivem no intestino, [10] com a maioria das estimativas em cerca de 500. [30] [31] No entanto, é provável que 99% das bactérias venham de cerca de 30 ou 40 espécies, com Faecalibacterium prausnitziisendo a espécie mais comum em adultos saudáveis. [11] [32] Fungos e protistas também compõem uma parte da flora intestinal, mas pouco se sabe sobre suas atividades. [33] O viroma é principalmente bacteriófago . [34]

Pesquisas sugerem que a relação entre a flora intestinal e os seres humanos não é meramente comensal (uma coexistência não prejudicial), mas é uma relação simbiótica e mutualística . [10] Embora as pessoas possam sobreviver sem flora intestinal, [30] os microorganismos desempenham uma série de funções úteis, como fermentar substratos energéticos não utilizados, treinando o sistema imunológico por meio de produtos finais do metabolismo como propionato e acetato , impedindo o crescimento de espécies nocivas. , regulando o desenvolvimento do intestino, produzindo vitaminas para o hospedeiro (como biotina evitamina K ) e produzindo hormônios para direcionar o hospedeiro a armazenar gorduras. [2] Modificações e desequilíbrios extensos da microbiota intestinal e seu microbioma ou coleção de genes estão associados à obesidade. [35] No entanto, em certas condições, acredita-se que algumas espécies sejam capazes de causar doenças , causando infecção ou aumentando o risco de câncer para o hospedeiro. [9] [29]

Age 

Foi demonstrado que existem padrões comuns de evolução da composição de microbiomas durante a vida. [36] Em geral, a diversidade da composição microbiológica das amostras fecais é significativamente maior em adultos do que em crianças, embora as diferenças interpessoais sejam maiores em crianças do que em adultos. [37] Grande parte da maturação da microbiota em uma configuração adulta ocorre durante os três primeiros anos de vida. [37]

À medida que a composição do microbioma muda, a composição das proteínas bacterianas produzidas no intestino também muda. Nos microbiomas adultos, foi encontrada uma alta prevalência de enzimas envolvidas na fermentação, metanogênese e metabolismo da arginina, glutamato, aspartato e lisina. Em contraste, nos microbiomas infantis, as enzimas dominantes estão envolvidas no metabolismo da cisteína e nas vias de fermentação. [37]

Dieta 

Estudos e análises estatísticas identificaram os diferentes gêneros bacterianos na microbiota intestinal e suas associações com a ingestão de nutrientes. A microflora intestinal é composta principalmente por três enterótipos : Prevotella , Bacteroides e Ruminococcus . Existe uma associação entre a concentração de cada comunidade microbiana e dieta. Por exemplo, o Prevotella está relacionado a carboidratos e açúcares simples, enquanto o Bacteroides está associado a proteínas, aminoácidos e gorduras saturadas. Micróbios especializados que quebram a mucina sobrevivem às excreções de carboidratos de seus hospedeiros. [38]Um enterótipo dominará dependendo da dieta. Alterar a dieta resultará em uma mudança correspondente no número de espécies. [23]

Dietas vegetarianas e veganas 

Embora as dietas à base de plantas tenham alguma variação, os padrões de dietas vegetarianas e veganas são os mais comuns. Dietas vegetarianas excluem produtos à base de carne, mas ainda permitem ovos e laticínios, enquanto dietas veganas excluem todas as formas de produtos de origem animal. As dietas de indivíduos vegetarianos e veganos criam um microbioma distinto dos comedores de carne, no entanto, não há uma distinção significativa entre os dois. [39] Nas dietas centradas em carne e produtos de origem animal, existem grandes quantidades de Alistipes, Bilophila e Bacteroides, todos tolerantes à bile e que podem promover inflamação no intestino. Nesse tipo de dieta, o grupo Firmicutes, que está associado ao metabolismo dos polissacarídeos vegetais da dieta, é encontrado em baixas concentrações. [40]Por outro lado, dietas ricas em materiais vegetais estão associadas a uma maior diversidade no microbioma intestinal em geral e possuem uma abundância maior de Prevotella, responsável pelo processamento a longo prazo de fibras, em vez de espécies tolerantes à bile. [41] A dieta pode ser usada para alterar a composição do microbioma intestinal em prazos relativamente curtos. No entanto, se desejar alterar o microbioma para combater uma doença ou enfermidade, as mudanças a longo prazo na dieta provaram ter mais sucesso. [40]

Desnutrição 

Crianças humanas desnutridas têm microbiota intestinal menos madura e menos diversa do que crianças saudáveis, e as alterações no microbioma associadas à escassez de nutrientes podem, por sua vez, ser uma causa fisiopatológica da desnutrição. [42] [43] As crianças desnutridas também costumam ter uma flora intestinal potencialmente patogênica e mais levedura na boca e na garganta. [44] Alterar a dieta pode levar a alterações na composição e diversidade da microbiota intestinal. [38]

Geografia 

A composição do microbioma intestinal depende da origem geográfica das populações. Variações no trade-off de Prevotella , a representação do gene da urease e a representação de genes que codificam glutamato sintase / degradação ou outras enzimas envolvidas na degradação de aminoácidos ou na biossíntese de vitaminas mostram diferenças significativas entre populações dos EUA, Malawi ou ameríndios . [37]

A população dos EUA tem uma alta representação de enzimas que codificam a degradação da glutamina e enzimas envolvidas na biossíntese de vitamina e ácido lipóico ; enquanto as populações malauianas e ameríndias têm uma alta representação de enzimas que codificam a glutamato sintase e também uma super-representação da α-amilase em seus microbiomas. Como a população dos EUA tem uma dieta mais rica em gorduras do que as populações ameríndias ou do Malawi que têm uma dieta rica em milho, a dieta é provavelmente o principal determinante da composição bacteriana do intestino. [37]

Estudos adicionais indicaram uma grande diferença na composição da microbiota entre crianças africanas europeias e rurais. As bactérias fecais das crianças de Florença foram comparadas às de crianças da pequena vila rural de Boulpon, no Burkina Faso . A dieta de uma criança típica que vive nesta vila é em grande parte carente de gorduras e proteínas animais e rica em polissacarídeos e proteínas vegetais. As bactérias fecais de crianças europeias foram dominadas por Firmicutes e mostraram uma redução acentuada da biodiversidade, enquanto as bactérias fecais das crianças Boulpon foram dominadas por Bacteroidetes. O aumento da biodiversidade e a composição diferente da flora intestinal nas populações africanas podem ajudar na digestão de polissacarídeos vegetais normalmente não digeríveis e também podem resultar em uma incidência reduzida de doenças colônicas não infecciosas. [45]

Em uma escala menor, foi demonstrado que o compartilhamento de inúmeras exposições ambientais comuns em uma família é um forte determinante da composição individual do microbioma. Este efeito não tem influência genética e é consistentemente observado em populações culturalmente diferentes. [37]

Aquisição em bebês humanos 

O estabelecimento de uma flora intestinal é crucial para a saúde de um adulto, bem como o funcionamento do trato gastrointestinal. [46] Nos seres humanos, uma flora intestinal semelhante à de um adulto é formada dentro de um a dois anos após o nascimento. [4]

A visão tradicional do trato gastrointestinal de um feto normal é que ele é estéril, embora essa visão tenha sido contestada nos últimos anos. [47] Várias linhas de evidência começaram a surgir, sugerindo que pode haver bactérias no ambiente intra-uterino. Em humanos, pesquisas mostraram que a colonização microbiana pode ocorrer no feto [48], com um estudo mostrando espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium presentes em biópsias da placenta. [49] Vários estudos com roedores demonstraram a presença de bactérias no líquido amniótico e na placenta, bem como no mecônio de bebês nascidos por cesariana estéril.[50] [51] Em outro estudo, os pesquisadores administraram uma cultura de bactérias por via oral a uma mãe grávida e detectaram as bactérias na prole, provavelmente resultantes da transmissão entre o trato digestivo e o líquido amniótico pela corrente sanguínea. [52] No entanto, os pesquisadores alertam que a fonte dessas bactérias intra-uterinas, estejam elas vivas e seu papel, ainda não está esclarecida. [49] [53]

Durante o nascimento e logo depois, as bactérias da mãe e o ambiente circundante colonizam o intestino do bebê. [4] As fontes exatas de bactérias não são totalmente compreendidas, mas podem incluir o canal do parto, outras pessoas (pais, irmãos, trabalhadores do hospital), leite materno, alimentos e o ambiente geral com o qual a criança interage. [54] No entanto, a partir de 2013, ainda não está claro se a maioria das colonizações surge da mãe ou não. [4] Os bebês nascidos de cesariana também podem ser expostos à microflora de suas mães, mas é mais provável que a exposição inicial seja do ambiente circundante, como o ar, outros bebês e a equipe de enfermagem, que servem como vetores para transferência. . [48] Durante o primeiro ano de vida, a composição da flora intestinal é geralmente simples e muda bastante com o tempo e não é a mesma entre os indivíduos. [4] A população bacteriana inicial são geralmente organismos anaeróbicos facultativos ; os pesquisadores acreditam que esses colonizadores iniciais diminuem a concentração de oxigênio no intestino, o que, por sua vez, permite que bactérias anaeróbicas obrigatórias, como Bacteroides , Actinobacteria e Firmicutes, se estabeleçam e prosperem. [4] Os bebês amamentados tornam-se dominados por bifidobactérias , possivelmente devido ao conteúdo de fatores de crescimento de bifidobactérias.no leite materno e pelo fato de o leite materno possuir componentes prebióticos, permitindo um crescimento bacteriano saudável. [49] [55] Por outro lado, a microbiota de bebês alimentados com fórmula é mais diversificada, com altos números de Enterobacteriaceae , enterococos , bifidobactérias , Bacteroides e clostrídios. [56]

Cesariana, antibióticos e alimentação com fórmula podem alterar a composição do microbioma intestinal. [49] Crianças tratadas com antibióticos têm comunidades florais menos estáveis ​​e menos diversas. [57] Foi demonstrado que as cesarianas são prejudiciais à transmissão de bactérias por parte da mãe, o que afeta a saúde geral da prole, aumentando os riscos de doenças como celíacos, asma e diabetes tipo 1. [49] Isso evidencia ainda a importância de um microbioma intestinal saudável. Vários métodos de restauração de microbiomas estão sendo explorados, tipicamente envolvendo a exposição do bebê ao conteúdo vaginal materno e probióticos orais. [49]

Funções 

Quando a flora intestinal começou a ser estudada, pensava-se que ela tinha três papéis principais: defesa direta contra patógenos , fortalecimento da defesa do hospedeiro por seu papel no desenvolvimento e manutenção do epitélio intestinal e indução da produção de anticorpos ali, e metabolização de compostos de outra forma indigestíveis nos alimentos ; trabalhos subseqüentes descobriram seu papel no treinamento do sistema imunológico em desenvolvimento, e ainda mais trabalhos focados em seu papel no eixo intestino-cérebro . [58]

Inibição direta de patógenos 

A comunidade da flora intestinal desempenha um papel direto na defesa contra patógenos, colonizando totalmente o espaço, utilizando todos os nutrientes disponíveis e secretando compostos que matam ou inibem organismos indesejáveis ​​que competiriam por nutrientes com ele. [59] A ruptura da flora intestinal permite que organismos concorrentes como o Clostridium difficile se estabeleçam e que, de outra forma, são mantidos em suspenso. [59]

Desenvolvimento de proteção entérica e sistema imunológico 

As células microfoldidas transferem antígenos (Ag) do lúmen do intestino para o tecido linfóide associado ao intestino (GALT) via transititose e os apresentam a diferentes células imunes inatas e adaptativas.

Nos seres humanos, uma flora intestinal semelhante à de um adulto é formada dentro de um a dois anos após o nascimento. [4] À medida que a flora intestinal é estabelecida, o revestimento dos intestinos – o epitélio intestinal e a barreira mucosa intestinal que secreta – também se desenvolvem, de uma maneira tolerante e até favorável a microorganismos comensalistas a um certo nível. extensão e também fornece uma barreira aos patogênicos. [4] Especificamente, as células caliciformes que produzem a mucosa proliferam e a camada mucosa se espessa, fornecendo uma camada mucosa externa na qual microorganismos “amigáveis” podem ancorar e alimentar, e uma camada interna que mesmo esses organismos não conseguem penetrar. [4] [5] Além disso, o desenvolvimento deo tecido linfóide associado ao intestino (GALT), que faz parte do epitélio intestinal e que detecta e reage a patógenos, aparece e se desenvolve durante o tempo em que a flora intestinal se desenvolve e se estabelece. [4] O GALT que se desenvolve é tolerante às espécies da flora intestinal, mas não a outros microorganismos. [4] O GALT também normalmente se torna tolerante aos alimentos aos quais a criança está exposta, bem como aos produtos digestivos dos alimentos e aos metabólitos da flora intestinal (moléculas formadas pelo metabolismo) produzidas a partir dos alimentos. [4]

O sistema imunológico humano cria citocinas que podem levar o sistema imunológico a produzir inflamação, a fim de se proteger, e que podem diminuir a resposta imune para manter a homeostase e permitir a cura após insultos ou lesões. [4] Foi demonstrado que diferentes espécies bacterianas que aparecem na flora intestinal são capazes de impulsionar o sistema imunológico a criar citocinas seletivamente; por exemplo, Bacteroides fragilis e algumas espécies de Clostridia parecem conduzir uma resposta anti-inflamatória, enquanto algumas bactérias filamentosas segmentadas direcionam a produção de citocinas inflamatórias. [4] [60]A flora intestinal também pode regular a produção de anticorpos pelo sistema imunológico. [4] [61] Uma função deste regulamento é fazer com que as células B classifiquem a mudança para IgA . Na maioria dos casos, as células B precisam de ativação das células T auxiliares para induzir a troca de classe ; no entanto, em outra via, a flora intestinal causa sinalização de NF-kB pelas células epiteliais intestinais, o que resulta na secreção de mais moléculas de sinalização. [62] Essas moléculas de sinalização interagem com as células B para induzir a mudança de classe para IgA. [62]A IgA é um tipo importante de anticorpo usado em ambientes mucosos como o intestino. Foi demonstrado que a IgA pode ajudar a diversificar a comunidade intestinal e ajuda a se livrar de bactérias que causam respostas inflamatórias. [63] Por fim, a IgA mantém um ambiente saudável entre as bactérias hospedeiras e intestinais. [63] Essas citocinas e anticorpos podem ter efeitos fora do intestino, nos pulmões e em outros tecidos. [4]

O sistema imunológico também pode ser alterado devido à capacidade das bactérias intestinais de produzir metabólitos que podem afetar as células do sistema imunológico. Por exemplo , ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) podem ser produzidos por algumas bactérias intestinais através da fermentação . [64] Os SCFAs estimulam um rápido aumento na produção de células imunes inatas, como neutrófilos , basófilos e eosinófilos . [64] Essas células fazem parte do sistema imunológico inato que tenta limitar a propagação da infecção.

Metabolismo 

Metabolismo do triptofano pela microbiota gastrointestinal humana (

)

Diagrama do metabolismo do triptofano
Triptofano
Clostridium
sporogenes
lacto-
bacilos
Triptofanase –
expressão de
bactérias
IPA
I3A
Indole
Fígado
Cérebro
IPA
I3A
Indole
Sulfato de indoxilo
AST-120
AhR

Células imunes intestinais

Epitélio intestinal
PXR
Homeostasia da mucosa:
↓ TNF-ct
↑ junção em proteínas
de codificação de ARNm
Célula L
GLP-1
TJ
Neuroprotetor :
↓ Ativação de células gliais e astrócitos
↓ Níveis 4-hidroxi-2-nonenal
↓ Dano ao DNA
– Antioxidante –
Inibe a formação de fibrila β-amilóide
Mantém a reatividade da mucosa:
↑ produção de IL-22
Associado à doença vascular :
↑ Estresse oxidativo
↑ Proliferação de células musculares lisas ↑ Espessura da parede aórtica e calcificação
Associado à doença renal crônica :
↑ Disfunção renal
– toxina urêmica
Rins
A imagem acima contém links clicáveis

Este diagrama mostra a biossíntese de compostos bioativos ( indol e certos outros derivados) do triptofano por bactérias no intestino. [65] O indol é produzido a partir do triptofano por bactérias que expressam a triptofanase . [65] Clostridium sporogenes metaboliza o triptofano em indol e, posteriormente , ácido 3-indolepropiônico (IPA), [66] um antioxidante neuroprotetor altamente potente que elimina os radicais hidroxila . [65] [67] [68] O IPA se liga ao receptor X da gravidez(PXR) nas células intestinais, facilitando a homeostase da mucosa e a função de barreira . [65] Após a absorção do intestino e a distribuição para o cérebro, o IPA confere um efeito neuroprotetor contra a isquemia cerebral e a doença de Alzheimer . [65] As espécies de Lactobacillus metabolizam o triptofano em indol-3-aldeído (I3A), que atua no receptor de aril-hidrocarbonetos (AhR) nas células imunológicas intestinais, aumentando a produção de interleucina-22 (IL-22). [65] O próprio indole desencadeia a secreção depeptídeo-1 do tipo glucagon (GLP-1) nas células L intestinais e atua como um ligante para AhR. [65] O indol também pode ser metabolizado pelo fígado em indoxil sulfato , um composto que é tóxico em altas concentrações e associado a doença vascular e disfunção renal . [65] O AST-120 ( carvão ativado ), um sorvente intestinal que é tomado por via oral , adsorve indol, diminuindo a concentração de indoxil sulfato no plasma sanguíneo. [65]

Sem a flora intestinal, o corpo humano seria incapaz de utilizar alguns dos carboidratos não digeridos que consome, porque alguns tipos de flora intestinal possuem enzimas que as células humanas não possuem para decompor certos polissacarídeos . [6] Roedores criados em um ambiente estéril e sem flora intestinal precisam ingerir 30% mais calorias apenas para permanecer com o mesmo peso que seus colegas normais. [6] Os carboidratos que os humanos não conseguem digerir sem ajuda bacteriana incluem certos amidos , fibras , oligossacarídeos e açúcares.que o corpo não conseguiu digerir e absorver como a lactose no caso de intolerância à lactose e álcoois de açúcar , muco produzido pelo intestino e proteínas. [3] [6]

As bactérias transformam carboidratos que fermentam em ácidos graxos de cadeia curta por uma forma de fermentação chamada fermentação sacarolítica . [31] Os produtos incluem ácido acético , ácido propiônico e ácido butírico . [11] [31] Esses materiais podem ser usados ​​pelas células hospedeiras, fornecendo uma importante fonte de energia e nutrientes. [31] Gases e ácidos orgânicos , como o ácido lático , também são produzidos por fermentação. [11] O ácido acético é usado pelo músculo , o ácido propiônico facilita a produção de ATP no fígado, e o ácido butírico fornece energia às células intestinais. [31]

A flora intestinal também sintetiza vitaminas como biotina e folato e facilita a absorção de minerais da dieta , incluindo magnésio, cálcio e ferro. [9] [17] O Methanobrevibacter smithii é único porque não é uma espécie de bactéria, mas um membro do domínio Archeae , e é a espécie arcaica produtora de metano mais abundante na microbiota gastrointestinal humana. [69]

Farmacomicrobiômica 

O metagenoma humano (isto é, a composição genética de um indivíduo e todos os microorganismos que residem no corpo ou dentro dele) varia consideravelmente entre os indivíduos. [70] [71] Como o número total de células microbianas e virais no corpo humano (mais de 100 trilhões) supera em muito as células do Homo sapiens (dezenas de trilhões), [nota 1] [70] [72] há um potencial considerável para interações entre drogas e o microbioma de um indivíduo, incluindo: drogas que alteram a composição do microbioma humano , metabolismo de drogas por enzimas microbianas que modificam a farmacocinética da drogametabolismo microbiano dos medicamentos que afetam a eficácia clínica e o perfil de toxicidade de um medicamento . [70] [71] [73]
Além dos carboidratos, a microbiota intestinal também pode metabolizar outros xenobióticos , como drogas, fitoquímicos e toxicantes alimentares. Foi demonstrado que mais de 30 medicamentos são metabolizados pela microbiota intestinal. [74] O metabolismo microbiano de drogas às vezes pode inativar a droga. [75]

Eixo intestino-cérebro 

The gut-brain axis is the biochemical signaling that takes place between the gastrointestinal tract and the central nervous system.[58] That term has been expanded to include the role of the gut flora in the interplay; the term “microbiome-gut-brain axis” is sometimes used to describe paradigms explicitly including the gut flora.[58][76][77] Broadly defined, the gut-brain axis includes the central nervous system, neuroendocrine and neuroimmune systems including the hypothalamic–pituitary–adrenal axis (HPA axis), sympathetic and parasympathetic arms of the autonomic nervous system including the enteric nervous system, the vagus nerve, and the gut microbiota.[58][77]

Uma revisão sistemática de 2016 examinou os ensaios pré-clínicos e pequenos humanos que foram realizados com certas cepas de bactérias probióticas disponíveis no mercado e constatou que, entre as testadas, os gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B. infantis , L. helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum e L. casei ) tiveram o maior potencial para serem úteis para certos distúrbios do sistema nervoso central . [8]

Alterações no equilíbrio da flora 

Efeitos do uso de antibióticos 

Alterar o número de bactérias intestinais, por exemplo, tomando antibióticos de amplo espectro , pode afetar a saúde e a capacidade do hospedeiro de digerir alimentos. [78] Os antibióticos podem causar diarréia associada a antibióticos (AAD) irritando o intestino diretamente, alterando os níveis da flora intestinal ou permitindo o crescimento de bactérias patogênicas . [11] Outro efeito prejudicial dos antibióticos é o aumento no número de bactérias resistentes a antibióticos encontradas após seu uso, que, quando invadem o hospedeiro, causam doenças difíceis de tratar com antibióticos. [78]

Alterar os números e as espécies da flora intestinal pode reduzir a capacidade do organismo de fermentar carboidratos e metabolizar os ácidos biliares e causar diarréia . Carboidratos que não são decompostos podem absorver muita água e causar fezes escorrendo, ou a falta de AGCCs produzidos pela flora intestinal pode causar diarréia. [11]

Uma redução nos níveis de espécies bacterianas nativas também interrompe sua capacidade de inibir o crescimento de espécies nocivas, como C. difficile e Salmonella kedougou , e essas espécies podem sair do controle, embora seu crescimento excessivo possa ser incidental e não seja a verdadeira causa de diarréia. [9] [11] [78] Protocolos de tratamento emergentes para infecções por C. difficile envolvem transplante de microbiota fecal de fezes de doadores. (veja Transplante fecal ). Os relatórios iniciais do tratamento descrevem taxas de sucesso de 90%, com poucos efeitos colaterais. Especula-se que a eficácia resulte da restauração do equilíbrio bacteriano de bacteróides e de classes de bactérias firmicutes. [79]

A composição da flora intestinal também muda em doenças graves, devido não apenas ao uso de antibióticos, mas também a fatores como isquemia do intestino, falta de alimentação e comprometimento imunológico . Os efeitos negativos disso levaram ao interesse na descontaminação seletiva do trato digestivo (SDD), um tratamento para matar apenas bactérias patogênicas e permitir o restabelecimento de saudáveis. [80]

Os antibióticos alteram a população da microbiota do trato gastrointestinal (GI) , podem alterar as interações metabólicas intracomunitárias, modificar a ingestão calórica usando carboidratos e afetar globalmente a homeostase metabólica, hormonal e imunológica do hospedeiro. [81]

Há evidências razoáveis ​​de que tomar probióticos contendo espécies de Lactobacillus pode ajudar a prevenir a diarréia associada a antibióticos e que tomar probióticos com Saccharomyces (por exemplo, Saccharomyces boulardii ) pode ajudar a prevenir a infecção por Clostridium difficile após tratamento com antibióticos sistêmicos. [82]

Gravidez editar ]

A microbiota intestinal das mulheres muda à medida que a gravidez avança, com mudanças semelhantes às observadas nas síndromes metabólicas , como o diabetes. A mudança na flora intestinal não causa efeitos negativos. A biota intestinal do recém-nascido se assemelha às amostras do primeiro trimestre da mãe. A diversidade da flora diminui do primeiro ao terceiro trimestre, à medida que o número de certas espécies aumenta. [49] [83]

Probióticos, prebióticos, sinbióticos e farmabióticos 

Probióticos são microorganismos que, acredita-se, proporcionam benefícios à saúde quando consumidos. [84] [85] Com relação à flora intestinal, os prebióticos são tipicamente não digeríveis, compostos de fibras que passam não digeridos pela parte superior do trato gastrointestinal e estimulam o crescimento ou a atividade da flora intestinal vantajosa, agindo como substrato para eles. [31] [86]

Sinbióticos refere-se a ingredientes alimentares ou suplementos alimentares que combinam probióticos e prebióticos em uma forma de sinergismo . [87]

O termo “farmacêutico” é usado de várias maneiras, para significar: formulações farmacêuticas (fabricação padronizada que pode obter aprovação regulatória como um medicamento) de probióticos, prebióticos ou simbióticos ; [88] probióticos que foram geneticamente modificados ou otimizados para melhor desempenho (vida útil, sobrevivência no trato digestivo, etc.); [89] e os produtos naturais do metabolismo da flora intestinal (vitaminas, etc.). [90]

Existem evidências de que o tratamento com algumas cepas probióticas de bactérias pode ser eficaz na síndrome do intestino irritável e na constipação idiopática crônica . Os organismos com maior probabilidade de resultar em uma diminuição dos sintomas incluem:

  • Enterococcus faecium
  • Lactobacillus plantarum
  • Lactobacillus rhamnosus
  • Propionibacterium freudenreichii
  • Bifidobacterium breve
  • Lactobacillus reuteri
  • Lactobacillus salivarius
  • Bifidobacterium infantis
  • Streptococcus thermophilus [91] [92] [93]

Pesquisa 

Testes para determinar se os medicamentos não antibióticos podem afetar as bactérias associadas ao intestino humano foram realizados por análise in vitro em mais de 1000 medicamentos comercializados contra 40 cepas bacterianas do intestino, demonstrando que 24% dos medicamentos inibiram o crescimento de pelo menos uma das cepas bacterianas . [94]

Papel na doença 

As bactérias do trato digestivo podem contribuir e ser afetadas pela doença de várias maneiras. A presença ou superabundância de alguns tipos de bactérias pode contribuir para distúrbios inflamatórios, como a doença inflamatória intestinal . [9] Além disso, metabólitos de certos membros da flora intestinal podem influenciar as vias de sinalização do hospedeiro, contribuindo para distúrbios como obesidade e câncer de cólon . [9] Como alternativa, no caso de uma ruptura do epitélio intestinal , a intrusão de componentes da flora intestinal em outros compartimentos do hospedeiro pode levar à sepse . [9]

Úlceras 

Helicobacter pylori pode causar úlceras estomacais cruzando o revestimento epitelial do estômago. Aqui o corpo produz uma resposta imune. Durante essa resposta, as células parietais são estimuladas e liberam ácido clorídrico extra (HCl + ) no estômago. No entanto, a resposta não estimula as células secretoras de muco que protegem e revestem o epitélio do estômago. O ácido extra rasga orifícios no revestimento epitelial do estômago, resultando em úlceras estomacais . [36]

Perfuração intestinal 

As bactérias normalmente comensais podem prejudicar o hospedeiro se expulsarem do trato intestinal. [4] [5] A translocação , que ocorre quando as bactérias deixam o intestino através do revestimento mucoso , pode ocorrer em várias doenças diferentes. [5] Se o intestino for perfurado, as bactérias invadem o interstício , causando uma infecção potencialmente fatal . [2] : 715

Doenças inflamatórias intestinais 

Os dois principais tipos de doenças inflamatórias intestinais , doença de Crohn e colite ulcerativa , são desordens inflamatórias crônicas do intestino; as causas dessas doenças são desconhecidas e problemas com a flora intestinal e sua relação com o hospedeiro foram implicados nessas condições. [7] [95] [96] [97] Além disso, parece que as interações da flora intestinal com o eixo intestinal-cérebro têm um papel na DII, com o estresse fisiológico mediado pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, levando a alterações no epitélio intestinal. e a flora intestinal, por sua vez, liberando fatores e metabólitos que acionam a sinalização no sistema nervoso entéricoe o nervo vago . [1]

A diversidade da flora intestinal parece estar significativamente diminuída em pessoas com doenças inflamatórias intestinais em comparação com pessoas saudáveis; além disso, em pessoas com colite ulcerosa, Proteobacteria e Actinobacteria parecem dominar; em pessoas com Crohn, Enterococcus faecium e várias proteobactérias parecem estar super-representadas. [1]

Existem evidências razoáveis ​​de que a correção dos desequilíbrios da flora intestinal, ao tomar probióticos com Lactobacilli e Bifidobacteria, pode reduzir a dor visceral e a inflamação intestinal na DII. [82]

Síndrome do intestino irritável 

A síndrome do intestino irritável é resultado do estresse e da ativação crônica do eixo HPA; seus sintomas incluem dor abdominal, alterações nos movimentos intestinais e aumento de citocinas pró-inflamatórias. No geral, estudos descobriram que a microbiota luminal e mucosa é alterada em indivíduos com síndrome do intestino irritável, e essas alterações podem estar relacionadas ao tipo de irritação, como diarréia ou constipação . Além disso, há uma diminuição na diversidade do microbioma com baixos níveis de Lactobacilos e Bifidobactérias fecais, altos níveis de bactérias anaeróbicas facultativas , como Escherichia coli , e aumento da proporção de Firmicutes: Bacteroidetes. [77]

Outras condições inflamatórias ou autoimunes 

Alergia , asma e diabetes mellitus são distúrbios autoimunes e inflamatórios de causa desconhecida, mas têm sido associados a desequilíbrios na flora intestinal e sua relação com o hospedeiro. [7] A partir de 2016, não estava claro se as alterações na flora intestinal causam esses distúrbios auto-imunes e inflamatórios ou são um produto ou adaptação a eles. [7] [98]

Asma 

Com a asma, foram levantadas duas hipóteses para explicar sua crescente prevalência no mundo desenvolvido. A hipótese da higiene postula que as crianças no mundo desenvolvido não são expostas a micróbios suficientes e, portanto, podem conter menor prevalência de taxa bacteriana específica que desempenha papéis protetores. [99] A segunda hipótese se concentra na dieta padrão ocidental , que carece de grãos integrais e fibras e tem uma superabundância de açúcares simples . [7] Ambas as hipóteses convergem para o papel dos ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) na imunomodulação.. Esses metabólitos de fermentação bacteriana estão envolvidos na sinalização imunológica que impede o desencadeamento da asma e níveis mais baixos de AGCC estão associados à doença. [99] [100] A falta de gêneros protetores, como Lachnospira , Veillonella , Rothia e Faecalibacterium , foi associada a níveis reduzidos de SCFA. [99] Além disso, os SCFAs são o produto da fermentação bacteriana da fibra, que é baixa na dieta padrão ocidental. [7] [100] Os SCFAs oferecem uma ligação entre a flora intestinal e os distúrbios imunológicos e, a partir de 2016, essa era uma área ativa de pesquisa. [7]Hipóteses semelhantes também foram postas para o aumento de alimentos e outras alergias. [101]

Diabetes mellitus tipo 1 

A conexão entre a microbiota intestinal e o diabetes mellitus tipo 1 também foi associada a SCFAs anti-inflamatórios, como o butirato , regulando o estado inflamatório de baixo grau associado, controlando a permeabilidade intestinal. [102] Além disso, o butirato também demonstrou diminuir a resistência à insulina, sugerindo que as comunidades intestinais baixas em micróbios produtores de butirato podem aumentar as chances de adquirir diabetes mellitus tipo 2 . [103]

Obesidade e síndrome metabólica 

A flora intestinal também tem sido implicada na obesidade e na síndrome metabólica devido ao papel principal que desempenha no processo digestivo; a dieta padrão ocidental parece impulsionar e manter mudanças na flora intestinal que, por sua vez, alteram a quantidade de energia derivada dos alimentos e como essa energia é usada. [97] [104] Um aspecto de uma dieta saudável que muitas vezes falta na dieta de padrão ocidental é a fibra e outros carboidratos complexos que uma flora intestinal saudável exige para florescer; alterações na flora intestinal em resposta a uma dieta de padrão ocidental parecem aumentar a quantidade de energia gerada pela flora intestinal que pode contribuir para a obesidade e a síndrome metabólica. [82]Também há evidências de que a microbiota influencia os comportamentos alimentares com base nas preferências da microbiota, o que pode levar o hospedeiro a consumir mais alimentos, resultando em obesidade. Observou-se geralmente que, com maior diversidade de microbiomas intestinais, a microbiota gastará energia e recursos em competir com outras microbiota e menos em manipular o hospedeiro. O oposto é visto com uma diversidade menor de microbiomas intestinais, e essas microbiotas podem trabalhar juntas para criar desejos de comida no hospedeiro. [38]

Além disso, o fígado desempenha um papel dominante na homeostase da glicose no sangue , mantendo um equilíbrio entre a captação e o armazenamento de glicose pelas vias metabólicas da glicogênese e gliconeogênese . Os lipídios intestinais regulam a homeostase da glicose envolvendo um eixo intestino-cérebro-fígado. A administração direta de lipídios no intestino superior aumenta os níveis de acil-coenzima A gordurosa de cadeia longa (LCFA-CoA) no intestino superior e suprime a produção de glicose mesmo sob vagotomia subdiafragmática ou desaferentação vagal intestinal. Isso interrompe a conexão neural entre o cérebro e o intestino e bloqueia a capacidade dos lipídios intestinais superiores de inibir a produção de glicose. O eixo intestino-cérebro-fígado e a composição da microbiota intestinal podem regular a homeostase da glicose no fígado e fornecer potenciais métodos terapêuticos para o tratamento da obesidade e diabetes. [105]

Assim como a flora intestinal pode funcionar em um ciclo de feedback que pode impulsionar o desenvolvimento da obesidade, há evidências de que restringir a ingestão de calorias (por exemplo, fazer dieta ) pode levar a alterações na composição da flora intestinal. [97]

Doença hepática 

As the liver is fed directly by the portal vein, whatever crosses the intestinal epithelium and the intestinal mucosal barrier enters the liver, as do cytokines generated there.[106] Dysbiosis in the gut flora has been linked with the development of cirrhosis and non-alcoholic fatty liver disease.[106]

Cancer

Alguns gêneros de bactérias, como Bacteroides e Clostridium , foram associados a um aumento na taxa de crescimento tumoral , enquanto outros gêneros, como Lactobacillus e Bifidobacteria , são conhecidos por impedir a formação de tumores. [9] Em dezembro de 2017, havia evidências preliminares e indiretas de que a microbiota intestinal poderia mediar a resposta aos inibidores da PD-1 ; o mecanismo era desconhecido. [107]

Neuropsychiatric 

O interesse na relação entre a flora intestinal e os problemas neuropsiquiátricos foi despertado por um estudo de 2004, mostrando que camundongos livres de germes mostraram uma resposta exagerada do eixo HPA ao estresse em comparação com camundongos de laboratório não-GF. [58]Desde janeiro de 2016, a maior parte do trabalho realizado sobre o papel da flora intestinal no eixo intestino-cérebro havia sido realizada em animais, ou caracterizando os vários compostos neuroativos que a flora intestinal pode produzir e estudos com seres humanos que medem diferenças entre pessoas com várias diferenças psiquiátricas e neurológicas ou alterações na flora intestinal em resposta ao estresse ou efeitos de medição de vários probióticos (denominados “psicobióticos neste contexto)” geralmente eram pequenas e não podiam ser generalizadas; se as alterações na flora intestinal são uma resultado de doença, uma causa da doença, ou ambos em qualquer número de ciclos de realimentação possível no eixo intestino-cérebro, ainda não está claro. [58] [82]

Uma revisão sistemática de 2016 examinou os ensaios pré-clínicos e pequenos humanos realizados com certas cepas de bactérias probióticas disponíveis no mercado e constatou que, entre os testados, os gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus ( B. longum , B. breve , B. infantis , L (helveticus , L. rhamnosus , L. plantarum e L. casei ) tiveram o maior potencial de serem úteis para certos distúrbios do sistema nervoso central. [8]

Outros animais 

Além de seres humanos e vertebrados, alguns insetos também possuem microbiota intestinal complexa e diversificada que desempenha papéis nutricionais importantes. [108] Os cupins associados às comunidades microbianas podem constituir a maioria do peso dos indivíduos e desempenhar papéis importantes na digestão da lignocelulose e fixação de nitrogênio . [109] Essas comunidades são específicas do hospedeiro e espécies de insetos intimamente relacionadas compartilham semelhanças comparáveis ​​na composição da microbiota intestinal. [110] [111] Em baratas , foi demonstrado que a microbiota intestinal se reúne de maneira determinística, independentemente do inóculo ; [112]o motivo desse assembly específico do host permanece incerto. As comunidades bacterianas associadas a insetos, como cupins e baratas, são determinadas por uma combinação de forças, principalmente a dieta, mas há alguma indicação de que a filogenia do hospedeiro também possa estar desempenhando um papel na seleção de linhagens. [110] [111]

Há mais de 51 anos, sabe-se que a administração de baixas doses de agentes antibacterianos promove o crescimento de animais de fazenda para aumentar o ganho de peso. [81]

Em um estudo realizado em ratos por Ilseung Cho , [81] a proporção de Firmicutes e Lachnospiraceae foi significativamente elevada em animais tratados com doses subterapêuticas de diferentes antibióticos. Ao analisar o conteúdo calórico das fezes e a concentração de ácidos graxos de cadeia pequena (SCFAs) no trato gastrointestinal, eles concluíram que as alterações na composição da microbiota levam a uma capacidade aumentada de extrair calorias de constituintes indigestíveis e a um aumento produção de SCFAs. Essas descobertas fornecem evidências de que os antibióticos perturbam não apenas a composição do microbioma gastrointestinal, mas também suas capacidades metabólicas, especificamente em relação aos SCFAs. [81]

Veja também 

  • íconePortal de biologia
  • íconePortal de medicina
  • Resistência à colonização
  • Lista de flora humana
  • Lista de espécies de microbiota do trato reprodutivo inferior das mulheres
  • Flora da pele
  • Escherichia coli produtora de verotoxina

Notas 

  1. ^ Existe uma variação substancial na composição do microbioma e nas concentrações microbianas por local anatômico. [70] [71] O fluido do cólon humano – que contém a maior concentração de micróbios de qualquer sítio anatômico – contém aproximadamente um trilhão (10 ^ 12) de células bacterianas / ml. [70]

Referências 

  1. Ir-se a:uma c Saxena, R .; Sharma, VK (2016). “Uma visão metagenômica do microbioma humano: suas implicações na saúde e na doença” . Em D. Kumar; S. Antonarakis (orgs.). Genômica Médica e de Saúde . Elsevier Science. p. 117. doi : 10.1016 / B978-0-12-420196-5.00009-5 . ISBN 978-0-12-799922-7.
  2. Ir-se a:uma l Sherwood, Linda; Willey, Joanne; Woolverton, Christopher (2013). Prescott’s Microbiology (9ª ed.). Nova York: McGraw Hill. pp. 713–21. ISBN 9780073402406. OCLC  886600661 .
  3. Ir-se a:uma e Quigley, E. M (2013). “Bactérias intestinais em saúde e doença” . Gastroenterologia e Hepatologia . 9 (9): 560-9. PMC  3983973. PMID  24729765 .
  4. Ir-se a:uma q Sommer, Felix; Bäckhed, Fredrik (2013). “A microbiota intestinal – mestres em desenvolvimento e fisiologia do hospedeiro”. Nature Reviews Microbiology . 11 (4): 227-38. doi : 10.1038 / nrmicro2974 . PMID  23435359 .
  5. Ir-se a:uma d Faderl, Martin; Noti, Mario; Corazza, Nadia; Mueller, Christoph (2015). “Mantendo os insetos sob controle: a camada de muco como componente crítico na manutenção da homeostase intestinal”. IUBMB Life . 67 (4): 275–85. doi : 10.1002 / iub.1374 . PMID  25914114 .
  6. Ir-se a:uma f Clarke, Gerard; Stilling, Roman M; Kennedy, Paul J.; Stanton, Catherine; Cryan, John F; Dinan, Timothy G (2014). “Minireview: Microbiota intestinal: o órgão endócrino negligenciado” . Endocrinologia Molecular . 28 (8): 1221–38. doi : 10.1210 / me.2014-1108 . PMC  5414803 . PMID  24892638 .
  7. Ir-se a:uma h Shen, SJ; Wong, Connie HY (2016). “Inflamação de escutas: papel da microbiota intestinal” . Imunologia Clínica e Translacional . 5 (4): e72. doi : 10.1038 / cti.2016.12 . PMC  4855262 . PMID  27195115 .
  8. Ir até:c Wang, Huiying; Lee, In-Seon; Braun, Christoph; Enck, Paul (2016). “Efeito dos probióticos nas funções do sistema nervoso central em animais e seres humanos: uma revisão sistemática” . Jornal de Neurogastroenterology e Motility . 22 (4): 589-605. doi : 10.5056 / jnm16018 . PMC  5056568 . PMID  27413138 .
  9. Ir-se a:uma p Guarner, F; Malagelada, J (2003). “Flora intestinal em saúde e doença”. The Lancet . 361 (9356): 512–19. doi : 10.1016 / S0140-6736 (03) 12489-0 . PMID  12583961 .
  10. Ir-se a:uma f Sears, Cynthia L. (2005). “Uma parceria dinâmica: comemorando nossa flora intestinal”. Anaerobe . 11 (5): 247–51. doi : 10.1016 / j.anaerobe.2005.05.001 . PMID  16701579 .
  11. Salte para:c d e f g h i j Beaugerie, Laurent; Petit, Jean-Claude (2004). “Antibiotic-associated diarrhoea”. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology18 (2): 337–52. doi:10.1016/j.bpg.2003.10.002. PMID 15123074.
  12. ^ Stephen, A. M.; Cummings, J. H. (1980). “The Microbial Contribution to Human Faecal Mass”. Journal of Medical Microbiology13 (1): 45–56. doi:10.1099/00222615-13-1-45. PMID 7359576.
  13. ^ Lozupone, Catherine A .; Stombaugh, Jessé I; Gordon, Jeffrey I .; Jansson, Janet K .; Knight, Rob (2012). “Diversidade, estabilidade e resiliência da microbiota intestinal humana” . Natureza . 489 (7415): 220-30. Bibcode : 2012Natur.489..220L . doi : 10.1038 / nature11550 . PMC  3577372 . PMID  22972295 .
  14. ^ Qin, Junjie; Li, Ruiqiang; Raes, Jeroen; Arumugam, Manimozhiyan; Burgdorf, Kristoffer Solvsten; Manichanh, Chaysavanh; Nielsen, Trine; Pons, Nicolas; Levenez, Florença; Yamada, Takuji; Mende, Daniel R .; Li, Junhua; Xu, Junming; Li, Shaochuan; Li, Dongfang; Cao, Jianjun; Wang, Bo; Liang, Huiqing; Zheng, Huisong; Xie, Yinlong; Tap, Julien; Lepage, Patricia; Marcelo Bertalan; Jean-Michel Batto; Hansen, Torben; Le Paslier, Denis; Linneberg, Allan; Nielsen, H. Bjørn; Pelletier, Eric; Renault, Pierre (2010). “Um catálogo de genes microbianos do intestino humano estabelecido por sequenciamento metagenômico” . Natureza . 464 (7285): 59-65. Bibcode : 2010Natur.464 … 59. . doi :10.1038 / nature08821 . PMC  3779803 . PMID  20203603 .
  15. ^ Shanahan, Fergus (2002). “A interface host-micróbio dentro do intestino”. Melhores práticas e pesquisa Gastroenterologia clínica . 16 (6): 915-31. doi : 10.1053 / bega.2002.0342 . PMID  12473298 .
  16. ^ Tap, Julien; Mondot, Stanislas; Levenez, Florença; Pelletier, Eric; Caron, Christophe; Furet, Jean-Pierre; Ugarte, Edgardo; Muñoz-Tamayo, Rafael; Paslier, Denis LE; Nalin, Renaud; Dore, Joel; Leclerc, Marion (2009). “Rumo ao núcleo filogenético da microbiota intestinal humana”. Microbiologia Ambiental . 11 (10): 2574-84. doi : 10.1111 / j.1462-2920.2009.01982.x . PMID  19601958 .
  17. Salte para:b O’Hara, Ann M; Shanahan, Fergus (2006). “A flora intestinal como um órgão esquecido” . Relatórios EMBO . 7 (7): 688-93. doi : 10.1038 / sj.embor.7400731 . PMC  1500832 . PMID  16819463 .
  18.  Khanna, Sahil; Tosh, Pritish K (2014). “Primer de um clínico sobre o papel do microbioma na saúde e nas doenças humanas”. Procedimentos da Clínica Mayo . 89 (1): 107-14. doi : 10.1016 / j.mayocp.2013.10.011 . PMID  24388028 .
  19. Salte para:b Cui, Lijia; Morris, Alison; Ghedin, Elodie (2013). “O micobioma humano na saúde e na doença” . Medicina do Genoma . 5 (7): 63. doi : 10.1186 / gm467 . PMC  3978422 . PMID  23899327 .
  20. ^ Erdogan, Askin; Rao, Satish S. C (2015). “Crescimento fúngico intestinal pequeno”. Relatórios atuais de Gastroenterologia . 17 (4): 16. doi : 10.1007 / s11894-015-0436-2 . PMID  25786900 .
  21.  Bello, Maria G. Dominguez; Cavaleiro, Rob; Gilbert, Jack A .; Blaser, Martin J. (4 de outubro de 2018). “Preservando a diversidade microbiana”. Ciência . 362 (6410): 33–34. Bibcode : 2018Sci … 362 … 33B . doi : 10.1126 / science.aau8816 . PMID  30287652 .
  22. Salte para:b Arumugam, Manimozhiyan; Raes, Jeroen; Pelletier, Eric; Le Paslier, Denis; Yamada, Takuji; Mende, Daniel R .; Fernandes, Gabriel R .; Tap, Julien; Bruls, Thomas; Jean-Michel Batto; Marcelo Bertalan; Borruel, Natalia; Casellas, Francesc; Fernandez, Leyden; Gautier, Laurent; Hansen, Torben; Hattori, Masahira; Hayashi, Tetsuya; Kleerebezem, Michiel; Kurokawa, Ken; Leclerc, Marion; Levenez, Florença; Manichanh, Chaysavanh; Nielsen, H. Bjørn; Nielsen, Trine; Pons, Nicolas; Poulain, Julie; Junin, Qin; Sicheritz-Ponten, Thomas; Tims, Sebastian (2011). “Enterótipos do microbioma intestinal humano” . Natureza . 473 (7346): 174-80. Bibcode : 2011Natur.473..174.. doi : 10.1038 / nature09944 . PMC  3728647 . PMID  21508958 .
  23. Salte para:a b Wu, GD; Chen, J .; Hoffmann, C .; Bittinger, K .; Chen, Y.-Y .; Keilbaugh, SA; Bewtra, M .; Cavaleiros, D .; Walters, WA; Knight, R .; Sinha, R .; Gilroy, E .; Gupta, K .; Baldassano, R .; Nessel, L .; Li, H .; Bushman, FD; Lewis, JD (2011). “Vinculando padrões alimentares de longo prazo com enterótipos microbianos intestinais”. Ciência334(6052): 105-08. Bibcode:2011Sci … 334..105W. doi:10.1126 / science.1208344. PMC  3368382 . PMID 21885731.
  24. ^ Zimmer, Carl (20 de abril de 2011). “As bactérias dividem as pessoas em três tipos, dizem os cientistas” . The New York Times . Recuperado em 21 de abril de 2011 . um grupo de cientistas agora relata apenas três ecossistemas distintos nas entranhas das pessoas que estudaram.
  25. ^ Cavaleiros, Dan; Ward, Tonya; McKinlay, Christopher; Miller, Hannah; Gonzalez, Antonio; McDonald, Daniel; Knight, Rob (8 de outubro de 2014). “Repensando” Enterotipos  ” . Hospedeiro Celular e Micróbio . 16 (4): 433–37. doi : 10.1016 / j.chom.2014.09.013 . PMC  5558460 . PMID  25299329 .
  26.  Kenneth Todar (2012). “A flora bacteriana normal dos seres humanos” . Livro-texto on-line de Bacteriologia de Todar . Recuperado em 25 de junho de 2016 .
  27. ^ Quigley, Eamonn MM; Quera, Rodrigo (2006). “Supercrescimento bacteriano intestinal pequeno: papéis de antibióticos, prebióticos e probióticos”. Gastroenterologia . 130 (2): S78-90. doi : 10.1053 / j.gastro.2005.11.046 . PMID  16473077 .
  28. ^ Adams, senhor; Moss, MO (2007). Microbiologia de Alimentos . doi : 10.1039 / 9781847557940 . ISBN 978-0-85404-284-5.
  29. Salte para:b Universidade de Glasgow. 2005. A flora intestinal normal. Disponível através de arquivo da web. Acessado em 22 de maio de 2008
  30. Salte para:a b Steinhoff, U (2005). “Quem controla a multidão? Novas descobertas e perguntas antigas sobre a microflora intestinal”. Cartas de imunologia99(1): 12-16. doi:10.1016 / j.imlet.2004.12.013. PMID 15894105.
  31. Salte para:e f Gibson, Glenn R (2004). “Fibra e efeitos em probióticos (o conceito prebiótico)”. Suplementos de nutrição clínica1(2): 25–31. doi:10.1016 / j.clnu.2004.09.005.
  32. ^ Miquel, S; Martín, R; Rossi, O; Bermúdez-Humarán, LG; Chatel, JM; Sokol, H; Thomas, M; Wells, JM; Langella, P (2013). “Faecalibacterium prausnitzii e saúde intestinal humana”. Opinião Atual em Microbiologia . 16 (3): 255–61. doi : 10.1016 / j.mib.2013.06.003 . PMID  23831042 .
  33. ^ Nash, Andrea K; Auchtung, Thomas A; Wong, Matthew C; Smith, Daniel P; Gesell, Jonathan R; Ross, Matthew C; Stewart, Christopher J; Metcalf, Ginger A; Muzny, Donna M; Gibbs, Richard A; Ajami, Nadim J; Petrosino, Joseph F (2017). “O micobioma intestinal da coorte saudável do Projeto Microbioma Humano” . Microbiome . 5 (1): 153. doi : 10.1186 / s40168-017-0373-4 . PMC  5702186 . PMID  29178920 .
  34. ^ Scarpellini, Emidio; Ianiro, Gianluca; Attili, Fabia; Bassanelli, Chiara; De Santis, Adriano; Gasbarrini, Antonio (2015). “The human gut microbiota and virome: Potential therapeutic implications”. Digestive and Liver Disease47(12): 1007–12. doi:10.1016/j.dld.2015.07.008. PMID 26257129.
  35. ^ Ley, Ruth E (2010). “Obesity and the human microbiome”. Current Opinion in Gastroenterology26 (1): 5–11. doi:10.1097/MOG.0b013e328333d751. PMID 19901833.
  36. Jump up to:a b Gerritsen, Jacoline; Smidt, Hauke; Rijkers, Ger; de Vos, Willem (27 May 2011). “Intestinal microbiota in human health and disease: the impact of probiotics”. Genes & Nutrition6 (3): 209–40. doi:10.1007/s12263-011-0229-7. PMC 3145058. PMID 21617937.
  37. Jump up to:a b c d e f Yatsunenko, T.; Rey, F. E.; Manary, M. J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M. G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R. N.; Anokhin, A. P.; Heath, A. C.; Warner, B.; Reeder, J.; Kuczynski, J.; Caporaso, J. G.; Lozupone, C. A.; Lauber, C.; Clemente, J. C.; Knights, D.; Knight, R.; Gordon, J. I. (2012). “Human gut microbiome viewed across age and geography”. Nature486 (7402): 222–27. Bibcode:2012Natur.486..222Y. doi:10.1038/nature11053. PMC 3376388. PMID 22699611.
  38. Jump up to:a b c Alcock, Joe; Maley, Carlo C; Aktipis, C. Athena (2014). “Is eating behavior manipulated by the gastrointestinal microbiota? Evolutionary pressures and potential mechanisms”. BioEssays36 (10): 940–9. doi:10.1002/bies.201400071. PMC 4270213. PMID 25103109.
  39. ^ Yeh, Ming-Chin; Glick-Bauer, Marian (November 2014). “The Health Advantage of a Vegan Diet: Exploring the Gut Microbiota Connection”. Nutrients6 (11): 4822–4838. doi:10.3390/nu6114822. PMC 4245565. PMID 25365383.
  40. Jump up to:a b David, Lawrence A.; Maurice, Corinne F.; Carmody, Rachel N.; Gootenberg, David B.; Button, Julie E.; Wolfe, Benjamin E.; Ling, Alisha V.; Devlin, A. Sloan; Varma, Yug; Fischbach, Michael A.; Biddinger, Sudha B.; Dutton, Rachel J.; Turnbaugh, Peter J. (11 December 2013). “Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome”. Nature505 (7484): 559–563. doi:10.1038/nature12820. PMC 3957428. PMID 24336217.
  41. ^ Jeffery, Ian; O’Toole, Paul (17 January 2013). “Diet-Microbiota Interactions and Their Implications for Healthy Living”. Nutrients5 (1): 234–252. doi:10.3390/nu5010234. PMC 3571646. PMID 23344252.
  42. ^ Jonkers, Daisy M.A.E. (2016). “Microbial perturbations and modulation in conditions associated with malnutrition and malabsorption”. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology30 (2): 161–72. doi:10.1016/j.bpg.2016.02.006. PMID 27086883.
  43. ^ Million, Matthieu; Diallo, Aldiouma; Raoult, Didier (May 2017). “Gut microbiota and malnutrition”. Microbial Pathogenesis106: 127–138. doi:10.1016/j.micpath.2016.02.003. PMID 26853753.
  44. ^ Rytter, Maren Johanne Heilskov; Kolte, Lilian; Briend, André; Friis, Henrik; Christensen, Vibeke Brix (2014). “The Immune System in Children with Malnutrition—A Systematic Review”. PLoS ONE9 (8): e105017. Bibcode:2014PLoSO…9j5017R. doi:10.1371/journal.pone.0105017. PMC 4143239. PMID 25153531.
  45. ^ De Filippo, C; Cavalieri, D; Di Paola, M; Ramazzotti, M; Poullet, J. B; Massart, S; Collini, S; Pieraccini, G; Lionetti, P (2010). “Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa”. Proceedings of the National Academy of Sciences107 (33): 14691–6. Bibcode:2010PNAS..10714691D. doi:10.1073/pnas.1005963107. PMC 2930426. PMID 20679230.
  46. ^ Turroni, Francesca; Peano, Clelia; Pass, Daniel A; Foroni, Elena; Severgnini, Marco; Claesson, Marcus J; Kerr, Colm; Hourihane, Jonathan; Murray, Deirdre; Fuligni, Fabio; Gueimonde, Miguel; Margolles, Abelardo; De Bellis, Gianluca; o’Toole, Paul W; Van Sinderen, Douwe; Marchesi, Julian R; Ventura, Marco (2012). “Diversity of Bifidobacteria within the Infant Gut Microbiota”. PLoS ONE7 (5): e36957. Bibcode:2012PLoSO…736957T. doi:10.1371/journal.pone.0036957. PMC 3350489. PMID 22606315.
  47. ^ Perez-Muñoz, Maria Elisa; Arrieta, Marie-Claire; Ramer-Tait, Amanda E; Walter, Jens (2017). “Uma avaliação crítica das hipóteses de ‘útero estéril’ e de ‘colonização no útero’: implicações para pesquisas no microbioma infantil pioneiro” . Microbiome . 5 (1): 48. doi : 10.1186 / s40168-017-0268-4. PMC 5410102. PMID 28454555.
  48. Salte para:b Matamoros, Sebastien; Gras-Leguen, Christele; Le Vacon, Françoise; Potel, Gilles; de la Cochetiere, Marie-França (2013). “Desenvolvimento da microbiota intestinal em bebês e seu impacto na saúde”. Tendências em Microbiologia . 21 (4): 167-73. doi : 10.1016 / j.tim.2012.12.001 . PMID  23332725 .
  49. Ir-se a:uma g Mueller, Noel T .; Bakacs, Elizabeth; Combellick, Joan; Grigoryan, Zoya; Dominguez-Bello, Maria G. (2015). “O desenvolvimento do microbioma infantil: a mãe é importante” . Tendências em Medicina Molecular . 21 (2): 109-17. doi : 10.1016 / j.molmed.2014.12.002 . PMC  4464665 . PMID  25578246 .
  50. ^ Jiménez, Esther; Fernández, Leonides; Marín, Maria L; Martín, Rocío; Odriozola, Juan M; Nueno-Palop, Carmen; Narbad, Arjan; Olivares, Mónica; Xaus, Jordi; Rodríguez, Juan M (2005). “Isolamento de bactérias comensais do sangue do cordão umbilical de recém-nascidos saudáveis ​​nascidos por cesariana”. Microbiologia Atual . 51 (4): 270-4.doi : 10.1007 / s00284-005-0020-3 . PMID  16187156 .
  51.  Collado, Maria Carmen; Rautava, Samuli; Aakko, Juhani; Isolauri, Erika; Salminen, Seppo (2016). “A colonização do intestino humano pode ser iniciada no útero por comunidades microbianas distintas na placenta e no líquido amniótico” . Relatórios científicos . 6 : 23129. bibcode : 2016NatSR … 623129C . doi : 10.1038 / srep23129 . PMC  4802384 . PMID  27001291 .
  52. ^ Jiménez, Esther; Marín, Maria L .; Martín, Rocío; Odriozola, Juan M .; Olivares, Mónica; Xaus, Jordi; Fernández, Leonides; Rodríguez, Juan M. (2008). “O mecônio de recém-nascidos saudáveis ​​é realmente estéril?”. Pesquisa em Microbiologia . 159 (3): 187–93.doi : 10.1016 / j.resmic.2007.12.007 . PMID  18281199 .
  53. ^ Perez-Muñoz, Maria Elisa; Arrieta, Marie-Claire; Ramer-Tait, Amanda E; Walter, Jens (2017). “Uma avaliação crítica das hipóteses” útero estéril “e” colonização no útero “: implicações para pesquisas no microbioma infantil pioneiro” . Microbiome . 5 (1): 48. doi : 10.1186 / s40168-017-0268-4 . PMC  5410102 . PMID  28454555 .
  54. ^ Adlerberth, eu; Wold, AE (2009). “Estabelecimento da microbiota intestinal em crianças ocidentais”. Acta Paediatrica . 98 (2): 229–38. doi : 10.1111 / j.1651-2227.2008.01060.x . PMID  19143664 .
  55. ^ Coppa, GV; Zampini, L; Galeazzi, T; Gabrielli, O (2006). “Prebióticos no leite humano: uma revisão”. Doenças digestivas e hepáticas . 38 : S291–4. doi : 10.1016 / S1590-8658 (07) 60013-9 . PMID  17259094 .
  56. ^ Fanaro, S; Chierici, R; Guerrini, P; Vigi, V (2007). “Microflora intestinal na primeira infância: composição e desenvolvimento”. Acta Paediatrica . 92(441): 48-55. doi : 10.1111 / j.1651-2227.2003.tb00646.x . PMID  14599042 .
  57. ^ Yassour, Moran; Vatanen, Tommi; Siljander, Heli; Hämäläinen, Anu-Maaria; Härkönen, Taina; Ryhänen, Samppa J; Franzosa, Eric A; Vlamakis, Hera; Huttenhower, Curtis; Gevers, Dirk; Lander, Eric S; Knip, Mikael; Xavier, Ramnik J (2016). “História natural do microbioma intestinal infantil e impacto do tratamento com antibióticos na diversidade e estabilidade da cepa bacteriana” . Medicina Translacional em Ciências . 8 (343): 343ra81. doi : 10.1126 / scitranslmed.aad0917 . PMC  5032909 . PMID  27306663 .
  58. Ir-se a:uma f Wang, Yan; Kasper, Lloyd H (2014). “O papel do microbioma nos distúrbios do sistema nervoso central” . Cérebro, comportamento e imunidade . 38 : 1–12. doi : 10.1016 / j.bbi.2013.12.015 . PMC  4062078. PMID  24370461 .
  59. Salte para:b Yoon, Meus Jovens; Lee, Keehoon; Yoon, Sang Sun (2014). “Papel protetor dos micróbios comensais do intestino contra infecções intestinais”. Jornal de Microbiologia . 52 (12): 983–9. doi : 10.1007 / s12275-014-4655-2 . PMID  25467115 .
  60. ^ Reinoso Webb, Cynthia; Koboziev, Iurii; Furr, Kathryn L.; Grisham, Matthew B (2016). “Papéis protetores e pró-inflamatórios das bactérias intestinais” . Fisiopatologia . 23 (2): 67–80. doi : 10.1016 / j.pathophys.2016.02.002 . PMC  4867289 . PMID  26947707 .
  61. ^ Mantis, NJ; Rol, N; Corthésy, B (2011). “Os papéis complexos da IgA secretora na imunidade e na homeostase da mucosa no intestino” . Imunologia da mucosa . 4 (6): 603-11. doi : 10.1038 / mi.2011.41 . PMC  3774538 . PMID  21975936 .
  62. Salte para:b Peterson, Lance W; Artis, David (2014). “Células epiteliais intestinais: reguladores da função de barreira e homeostase imune”. Nature Reviews Immunology . 14 (3): 141-53. doi : 10.1038 / nri3608 . PMID  24566914 .
  63. Salte para:b Honda, Quênia; Littman, Dan R (2016). “A microbiota na homeostase imune adaptativa e doença”. Natureza . 535 (7610): 75-84. Bibcode : 2016Natur.535 … 75H . doi : 10.1038 / nature18848 . PMID  27383982 .
  64. Salte para:b Levy, M .; Thaiss, CA; Elinav, E. (2016). “Metabolitos: mensageiros entre a microbiota e o sistema imunológico” . Genes e Desenvolvimento . 30 (14): 1589-1597. doi : 10.1101 / gad.284091.116 . PMC  4973288 . PMID  27474437 .
  65. Ir-se a:uma i Zhang LS, Davies SS (Abril de 2016). “Metabolismo microbiano de componentes da dieta para metabólitos bioativos: oportunidades para novas intervenções terapêuticas” . Genome Med . 8(1): 46. doi : 10.1186 / s13073-016-0296-x . PMC  4840492 . PMID  27102537 . Lactobacillus spp. converter triptofano em indole-3-aldeído (I3A) através de enzimas não identificadas [125]. Clostridium sporogenesconverter triptofano em IPA [6], provavelmente via triptofano desaminase. … O IPA também potencialmente elimina os radicais hidroxila
    Tabela 2: Metabólitos microbianos: sua síntese, mecanismos de ação e efeitos na saúde e na doença
    Figura 1: Mecanismos moleculares de ação do indol e seus metabólitos na fisiologia e doença do hospedeiro
  66. ^ Wikoff WR, Anfora AT, Liu J, Schultz PG, Lesley SA, Peters CE, Siuzdak G(março de 2009). “A análise metabólica revela grandes efeitos da microflora intestinal nos metabólitos do sangue de mamíferos” . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 106 (10): 3698-3703. doi : 10.1073 / pnas.0812874106 . PMC  2656143 . PMID  19234110 . A produção de IPA demonstrou ser completamente dependente da presença de microflora intestinal e pode ser estabelecida por colonização com a bactéria Clostridium sporogenes .
    Diagrama do metabolismo do IPA
  67. “Ácido 3-indolepropiônico” . Banco de Dados de Metaboloma Humano . Universidade de Alberta . Retirado em 12 de junho de 2018 Indol-3-propionato (IPA), um produto de desaminação do triptofano formado por bactérias simbióticas no trato gastrointestinal de mamíferos e aves. Demonstrou-se que o ácido 3-indolepropiônico evita o estresse oxidativo e a morte de neurônios primários e células de neuroblastoma expostas à proteína beta amilóide na forma de fibrilas amilóides, uma das características neuropatológicas mais importantes da doença de Alzheimer. O ácido 3-indolepropiônico também mostra um forte nível de neuroproteção em outros dois paradigmas de estresse oxidativo. PMID 10419516) … Mais recentemente, verificou-se que níveis mais altos de ácido indol-3-propiônico no soro / plasma estão associados à probabilidade reduzida de diabetes tipo 2 e a níveis mais altos de consumo de alimentos ricos em fibras ( PMID 28397877 ) Origem: • Endógena • Microbiana
  68. ^ Chyan YJ, Poeggeler B, RA de Omar, DG Chain, Frangione B, Ghiso J, Pappolla MA (julho de 1999). “Potentes propriedades neuroprotetoras contra o Alzheimer beta-amilóide por uma estrutura indólica relacionada à melatonina endógena, ácido indol-3-propiônico”. J. Biol. Chem . 274 (31): 21937-21942. doi : 10.1074 / jbc.274.31.21937 . PMID  10419516 .O [ácido indol-3-propiônico (IPA)] foi previamente identificado no plasma e no líquido cefalorraquidiano de humanos, mas suas funções não são conhecidas. … em experimentos de competição cinética usando agentes de captura de radicais livres, a capacidade do IPA de eliminar os radicais hidroxila excedeu a da melatonina, uma indoleamina considerada o mais potente eliminador de radicais livres de ocorrência natural. Em contraste com outros antioxidantes, o IPA não foi convertido em intermediários reativos com atividade pró-oxidante.
  69.  Rajilić-Stojanović, Mirjana; De Vos, Willem M (2014). “As primeiras 1000 espécies cultivadas da microbiota gastrointestinal humana” . Revisões da microbiologia de FEMS . 38 (5): 996-1047. doi : 10.1111 / 1574-6976.12075 . PMC  4262072 . PMID  24861948 .
  70. Ir-se a:uma e ElRakaiby H, Dutilh BE, Rizkallah MR, Boleij A, Cole JN, Aziz RK (Julho de 2014). “Farmacomicrobiômica: o impacto das variações do microbioma humano na farmacologia de sistemas e terapêutica personalizada” . Omics . 18 (7): 402-414. doi : 10.1089 / omi.2014.0018. PMC  4086029 . PMID  24785449 .Os cem trilhões de micróbios e vírus que residem em todo corpo humano, que superam as células humanas e contribuem pelo menos 100 vezes mais genes do que aqueles codificados no genoma humano (Ley et al., 2006), oferecem um imenso conjunto de acessórios para genética genética individual. variação subestimada e pouco explorada (Savage, 1977; Medini et al., 2008; Minot et al., 2011; Wylie et al., 2012). Enquanto isso, há muito tempo há literatura disponível sobre a biotransformação de xenobióticos, principalmente por bactérias intestinais (revisada em Sousa et al., 2008; Rizkallah et al., 2010; Johnson et al., 2012; Haiser e Turnbaugh , 2013). Esta informação valiosa é predominantemente sobre o metabolismo de drogas por micróbios desconhecidos associados ao homem; no entanto, apenas alguns casos de variações inter-individuais de microbiomas foram documentados [por exemplo,
  71. Salte para:c Cho I, Blaser MJ (março de 2012). “O microbioma humano: na interface entre saúde e doença” . Comentários da natureza. Genetics . 13(4): 260-270. doi : 10.1038 / nrg3182 . PMC  3418802 . PMID  22411464 . A composição do microbioma varia conforme o local anatômico (Figura 1). O principal determinante da composição da comunidade é a localização anatômica: a variação interpessoal é substancial 23,24 e é maior que a variabilidade temporal observada na maioria dos locais em um único indivíduo 25. … Como o microbioma afeta a farmacologia dos medicamentos? Podemos “digitar” pessoas para melhorar a farmacocinética e / ou reduzir a toxicidade? Podemos manipular o microbioma para melhorar a estabilidade farmacocinética?
  72. ^ Hutter T, Gimbert C, Bouchard F, Lapointe FJ. “Ser humano é um pressentimento” . Microbiome . 3 : 9. doi : 10.1186 / s40168-015-0076-7. PMC  4359430 . PMID  25774294 . Alguns estudos metagenômicos sugeriram que menos de 10% das células que compõem nosso corpo são células do Homo sapiens. Os 90% restantes são células bacterianas. A descrição deste chamado microbioma humano é de grande interesse e importância por várias razões. Por um lado, ajuda-nos a redefinir o que é um indivíduo biológico. Sugerimos que um indivíduo humano seja agora melhor descrito como um superindivíduo no qual coexistem um grande número de espécies diferentes (incluindo o Homo sapiens).
  73. ^ Kumar K, Dhoke GV, Sharma AK, Jaiswal SK, Sharma VK (janeiro de 2019). “Elucidação mecanicista do metabolismo das anfetaminas pela tiramina oxidase da microbiota intestinal humana usando simulações de dinâmica molecular”. Jornal de Bioquímica Celular . doi : 10.1002 / jcb.28396 . PMID  30701587 . Particularmente no caso do intestino humano, que abriga uma grande diversidade de espécies bacterianas, as diferenças na composição microbiana podem alterar significativamente a atividade metabólica no lúmen intestinal. 4 A atividade metabólica diferencial devido às diferenças nas espécies microbianas intestinais foi recentemente associada a vários distúrbios e doenças metabólicas. 5-12Além do impacto da diversidade microbiana intestinal ou da disbiose em várias doenças humanas, há uma quantidade crescente de evidências que mostram que os micróbios intestinais podem afetar a biodisponibilidade e a eficácia de várias moléculas de medicamentos administradas por via oral através de metabolismo enzimático promíscuo.13,14 O presente estudo sobre os detalhes atomísticos da ligação de anfetaminas e afinidade de ligação à tiramina oxidase, juntamente com a comparação com dois substratos naturais desta enzima, a tiramina e a fenilalanina, fornece fortes evidências para o metabolismo da anfetamina baseado na promiscuidade pela tiramina oxidase. enzima de E. coli. Os resultados obtidos serão cruciais no projeto de uma molécula substituta para a anfetamina que pode ajudar na melhoria da eficácia e biodisponibilidade do medicamento anfetamínico por meio de inibição competitiva ou no redesenho do medicamento para obter melhores efeitos farmacológicos. Este estudo também terá implicações clínicas úteis na redução da variação causada pela microbiota intestinal na resposta aos medicamentos entre diferentes populações.
  74. ^ Sousa, Tiago; Paterson, Ronnie; Moore, Vanessa; Carlsson, Anders; Abrahamsson, Bertil; Basit, Abdul W (2008). “A microbiota gastrointestinal como local de biotransformação de medicamentos”. International Journal of Pharmaceutics . 363 (1–2): 1–25. doi : 10.1016 / j.ijpharm.2008.07.009 . PMID  18682282 .
  75. ^ Haiser, H.J .; Gootenberg, D. B; Chatman, K; Sirasani, G; Balskus, E.P; Turnbaugh, P.J. (2013). “Prevendo e manipulando a inativação cardíaca de medicamentos pela bactéria intestinal humana Eggerthella lenta” . Ciência341 (6143): 295–8. Bibcode : 2013Sci … 341..295H . doi : 10.1126 / science.1235872 . PMC  3736355 . PMID  23869020 .
  76. ^ Mayer, E. A; Knight, R; Mazmanian, S. K; Cryan, J. F; Tillisch, K (2014). “Micróbios intestinais e o cérebro: mudança de paradigma na neurociência” . Jornal de Neurociência . 34 (46): 15490-6. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.3299-14.2014 . PMC  4228144 . PMID  25392516 .
  77. Ir-se a:uma c Dinan, Timothy L; Cryan, John F (2015). “O impacto da microbiota intestinal no cérebro e no comportamento”. Opinião Atual em Nutrição Clínica e Cuidado Metabólico . 18 (6): 552–8. doi : 10.1097 / MCO.0000000000000221 . PMID  26372511 .
  78. Ir-se a:uma c Carman, Robert J .; Simon, Mary Alice; Fernández, Haydée; Miller, Margaret A .; Bartholomew, Mary J. (2004). “A ciprofloxacina em níveis baixos interrompe a resistência à colonização da microflora fecal humana que cresce em quimiostatos”. Toxicologia Regulatória e Farmacologia . 40(3): 319–26. doi : 10.1016 / j.yrtph.2004.08.005 . PMID  15546686 .
  79. ^ Brandt, Lawrence J .; Borody, Thomas Julius; Campbell, Jordana (2011). “Transplante endoscópico de microbiota fecal”. Jornal de Gastroenterologia Clínica . 45 (8): 655–57. doi : 10.1097 / MCG.0b013e3182257d4f . PMID  21716124 .
  80. ^ Cavaleiro, DJW; Girling, KJ (2003). “Flora intestinal em saúde e doença”. The Lancet . 361 (9371): 512–19. doi : 10.1016 / S0140-6736 (03) 13438-1. PMID  12781578 .
  81. Salte para:d Cho, I .; Yamanishi, S .; Cox, L .; Methé, BA; Zavadil, J .; Li, K .; Gao, Z .; Mahana, D .; Raju, K .; Teitler, I .; Li, H .; Alekseyenko, AV; Blaser, MJ (2012). “Antibióticos no início da vida alteram o microbioma do cólon murino e a adiposidade” . Natureza . 488 (7413): 621–26. Bibcode : 2012Natur.488..621C . doi : 10.1038 / nature11400 . PMC  3553221 . PMID  22914093 .
  82. Ir-se a:uma d Schneiderhan, J; Mestre-Caçador, T; Locke, A. (2016). “Visando a flora intestinal para tratar e prevenir doenças”. O Journal of Family Practice . 65 (1): 34–8. PMID  26845162 .
  83. ^ Baker, Monya (2012). “A gravidez altera os micróbios intestinais residentes”. Natureza . doi : 10.1038 / nature.2012.11118 .
  84. ^ Hill, Colin; Guarner, Francisco; Reid, Gregor; Gibson, Glenn R; Merenstein, Daniel J; Pot, Bruno; Morelli, Lorenzo; Canani, Roberto Berni; Flint, Harry J; Salminen, Seppo; Calder, Philip C; Sanders, Mary Ellen (2014). “A declaração de consenso da Associação Científica Internacional para Probióticos e Prebióticos sobre o escopo e o uso apropriado do termo probiótico”. Nature Reviews Gastroenterologia e Hepatologia . 11 (8): 506-14. doi : 10.1038 / nrgastro.2014.66 . PMID  24912386 .
  85. ^ Rijkers, Ger T; De Vos, Willem M; Brummer, Robert-Jan; Morelli, Lorenzo; Corthier, Gerard; Marteau, Philippe (2011). “Benefícios para a saúde e alegações de saúde dos probióticos: conectando a ciência e o marketing”. British Journal of Nutrition . 106 (9): 1291–6. doi : 10.1017 / S000711451100287X . PMID  21861940 .
  86. ^ Hutkins, Robert W; Krumbeck, Janina A; Bindels, Laure B; Cani, Patrice D; Fahey, George; Goh, Yong Jun; Hamaker, Bruce; Martens, Eric C; Mills, David A; Rastal, Robert A; Vaughan, Elaine; Sanders, Mary Ellen (2016). “Prebióticos: Por que as definições são importantes” . Opinião Atual em Biotecnologia . 37 : 1–7. doi : 10.1016 / j.copbio.2015.09.001 . PMC  4744122 . PMID  26431716 .
  87. ^ Pandey, Kavita. R; Naik, Suresh. R; Vakil, Babu. V (2015). “Probióticos, prebióticos e simbióticos – uma revisão” . Jornal de Ciência e Tecnologia de Alimentos . 52 (12): 7577-87. doi : 10.1007 / s13197-015-1921-1 . PMC  4648921 . PMID  26604335 .
  88. ^ Broeckx, Géraldine; Vandenheuvel, Dieter; Claes, Ingmar JJ; Lebeer, Sarah; Kiekens, Filip (2016). “Técnicas de secagem de bactérias probióticas como um passo importante para o desenvolvimento de novos farmabióticos”. International Journal of Pharmaceutics . 505 (1–2): 303–18. doi : 10.1016 / j.ijpharm.2016.04.002 . PMID  27050865 .
  89. ^ Sleator, Roy D; Hill, Colin (2009). “Projeto Racional de Farmabióticos Aprimorados” . Jornal de Biomedicina e Biotecnologia . 2009 : 275287. doi: 10.1155 / 2009/275287 . PMC  2742647 . PMID  19753318 .
  90. ^ Patterson, Elaine; Cryan, John F; Fitzgerald, Gerald F; Ross, R. Paul; Dinan, Timothy G; Stanton, Catherine (2014). “A microbiota intestinal, os medicamentos que produzem e hospedam a saúde”. Anais da Sociedade de Nutrição . 73 (4): 477–89. doi : 10.1017 / S0029665114001426 . PMID  25196939 .
  91. ^ Ford, Alexander C; Quigley, Eamonn MM; Lacy, Brian E; Lembo, Anthony J; Saito, Yuri A; Schiller, Lawrence R.; Soffer, Edy E; Spiegel, Brennan MR; Moayyedi, Paul (2014). “Eficácia de Prebióticos, Probióticos e Sinbióticos na Síndrome do Intestino Irritável e Constipação Idiopática Crônica: Revisão Sistemática e Meta-Análise”. O American Journal of Gastroenterology . 109(10): 1547-1561, questionário 1546, 1562. doi : 10.1038 / ajg.2014.202 . PMID  25070051 .
  92. ^ Dupont, Andrew; Richards; Jelinek, Katherine A; Krill, Joseph; Rahimi, Erik; Ghouri, Yezaz (2014). “Revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados de probióticos, prebióticos e simbióticos na doença inflamatória intestinal” . Gastroenterologia Clínica e Experimental . 7 : 473–87. doi : 10.2147 / CEG.S27530 . PMC  4266241 . PMID  25525379 .
  93.  Yu, Cheng Gong; Huang, Qin (2013). “Progressos recentes sobre o papel da microbiota intestinal na patogênese da doença inflamatória intestinal”. Jornal de Doenças Digestivas . 14 (10): 513–7. doi : 10.1111 / 1751-2980.12087 . PMID  23848393 .
  94. ^ Maier, Lisa; Pruteanu, Mihaela; Kuhn, Michael; Zeller, Georg; Telzerow, Anja; Anderson, Exene Erin; Ana Rita Brochado; Fernandez, Keith Conrad; Dose, Hitomi; Mori, Hirotada; Patil, Kiran Raosaheb; Bork, Par; Typas, Athanasios (2018). “Impacto extensivo de drogas não antibióticas nas bactérias intestinais humanas” . Natureza . 555 (7698): 623-628. Bibcode : 2018Natur.555..623M . doi : 10.1038 / nature25979 . PMC  6108420 . PMID  29555994 .
  95. ^ Burish, Johan; Jess, Tine; Martinato, Matteo; Lakatos, Peter L (2013). “O fardo da doença inflamatória intestinal na Europa”. Jornal de Crohn e Colitis . 7 (4): 322–37. doi : 10.1016 / j.crohns.2013.01.010 . PMID  23395397 .
  96. ^ Blandino, G; Inturri, R; Lazzara, F; Di Rosa, M; Malaguarnera, L (2016). “Impacto da microbiota intestinal no diabetes mellitus”. Diabetes e metabolismo . 42 (5): 303–315. doi : 10.1016 / j.diabet.2016.04.004 . PMID  27179626 .
  97. Salte para:c Boulangé, Claire L; Ana Luisa Neves; Chilloux, Julien; Nicholson, Jeremy K; Dumas, Marc-Emmanuel (2016). “Impacto da microbiota intestinal na inflamação, obesidade e doença metabólica” . Medicina do Genoma . 8(1): 42. doi : 10.1186 / s13073-016-0303-2 . PMC  4839080 . PMID  27098727 .
  98.  Spiller, Robin (2016). “Síndrome do intestino irritável: novas idéias sobre mecanismos de sintomas e avanços no tratamento” . F1000Research . 5 : 780. doi : 10.12688 / f1000research.7992.1 . PMC  4856111 . PMID  27158477 .
  99. Ir-se a:uma c Arrieta, Marie-Claire; Stiemsma, Leah T; Dimitriu, Pedro A; Thorson, Lisa; Russell, Shannon; Yurist-Doutsch, Sophie; Kuzeljevic, Boris; Gold, Matthew J; Britton, Heidi M; Lefebvre, Diana L; Subbarao, Padmaja; Mandhane, Piush; Becker, Allan; McNagny, Kelly M.; Sears, Malcolm R; Kollmann, Tobias; Mohn, William W; Turvey, Stuart E; Brett Finlay, B (2015). “Alterações microbianas e metabólicas na primeira infância afetam o risco de asma infantil”. Medicina Translacional em Ciências . 7 (307): 307ra152. doi : 10.1126 / scitranslmed.aab2271 . PMID  26424567 .
  100. Salte para:b Stiemsma, Leah T; Turvey, Stuart E (2017). “Asma e microbioma: definindo a janela crítica no início da vida” . Alergia, Asma e Imunologia Clínica . 13 : 3. doi : 10.1186 / s13223-016-0173-6 . PMC  5217603 . PMID  28077947 .
  101. ^ IPCI, Kagan; Altıntoprak, Niyazi; Muluk, Nuray Bayar; Senturk, Mehmet; Cingi, Cemal (2016). “Os possíveis mecanismos do microbioma humano em doenças alérgicas”. Arquivos europeus de Oto-rinocerontologia . 274 (2): 617-626. doi : 10.1007 / s00405-016-4058-6 . PMID  27115907 .
  102. ^ Knip, Mikael; Siljander, Heli (2016). “O papel da microbiota intestinal no diabetes mellitus tipo 1”. Nature Reviews Endocrinology . 12 (3): 154-67. doi: 10.1038 / nrendo.2015.218 . PMID  26729037 .
  103. ^ Gao, Z; Yin, J; Zhang, J; Ward, R. E; Martin, R.J; Lefevre, M; Cefal,, W.T; Ye, J (2009). “Butirato melhora a sensibilidade à insulina e aumenta o gasto de energia em ratos” . Diabetes . 58 (7): 1509-17. doi : 10.2337 / db08-1637 . PMC  2699871 . PMID  19366864 .
  104. ^ Mazidi, Mohsen; Rezaie, Peyman; Kengne, Andre Pascal; Mobarhan, Majid Ghayour; Ferns, Gordon A (2016). “Micróbio intestinal e síndrome metabólica”. Diabetes e síndrome metabólica: pesquisa e análises clínicas . 10 (2): S150-7. doi : 10.1016 / j.dsx.2016.01.024 . PMID  26916014 .
  105. ^ Chen, Xiao; d’Souza, Roshan; Hong, Seong-Tshool (2013). “O papel da microbiota intestinal no eixo intestino-cérebro: desafios e perspectivas atuais” . Proteína e célula . 4 (6): 403-14. doi : 10.1007 / s13238-013-3017-x . PMC  4875553 . PMID  23686721 .
  106. Salte para:b Minemura, Masami (2015). “Microbiotas intestinais e doenças do fígado” . Jornal Mundial de Gastroenterologia . 21 (6): 1691–702. doi : 10.3748 / wjg.v21.i6.1691 . PMC  4323444 . PMID  25684933 .
  107. ^ Syn, Nicholas L; Teng, Michele WL; Mok, Tony SK; Ross A (2017). “De-novo e resistência adquirida ao direcionamento do ponto de verificação imune”. The Lancet Oncology . 18 (12): e731-41. doi : 10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 . PMID  29208439 .
  108. ^ Engel, P .; Moran, N. (2013). “A microbiota intestinal dos insetos – diversidade em estrutura e função”. Revisões da microbiologia de FEMS . 37(5): 699-735. doi : 10.1111 / 1574-6976.12025 . PMID  23692388 .
  109. ^ Brune, A. (2014). “Digestão simbiótica de lignocelulose em tripas de cupins”. Nature Reviews Microbiology . 12 (3): 168–80. doi : 10.1038 / nrmicro3182 . PMID  24487819 .
  110. Salte para:b Dietrich, C .; Köhler, T .; Brune, A. (2014). “A origem da barata da microbiota do intestino de cupins: padrões na estrutura da comunidade bacteriana refletem grandes eventos evolutivos” . Microbiologia Aplicada e Ambiental . 80 (7): 2261-69. doi : 10.1128 / AEM.04206-13 . PMC  3993134 . PMID  24487532 .
  111. Salte para:b Mikaelyan, A .; Dietrich, C .; Köhler, T .; Poulsen, M .; Sillam-Dussès, D .; Brune, A. (2015). “A dieta é o principal determinante da estrutura da comunidade bacteriana nas entranhas dos cupins superiores”. Ecologia Molecular . 24 (20): 5824-95. doi : 10.1111 / mec.13376 . PMID  26348261 .
  112. ^ Mikaelyan, A .; Thompson, C .; Hofer, M .; Brune, A. (2016). “A montagem determinística de comunidades bacterianas complexas em tripas de baratas sem germes” . Microbiologia Aplicada e Ambiental . 82 (4): 1256–63. doi : 10.1128 / AEM.03700-15 . PMC  4751828 . PMID  26655763 .

Leitura adicional 

Artigos de revisão
  • Maranduba, Carlos Magno da Costa; De Castro, Sandra Bertelli Ribeiro; Gustavo Torres de Souza; Rossato, Cristiano; Da Guia, Francisco Carlos; Valente, Maria Anete Santana; Rettore, João Vitor Paes; Maranduba, Claudinéia Pereira; Camila Camila Maurmann de; Carmo, Antônio Márcio Resende do; MacEdo, Gilson Costa; Silva, Fernando de Sá (2015). “Microbiota intestinal como moduladores do sistema imunológico e sistema neuroimune: impacto na saúde e homeostase do hospedeiro” . Journal of Immunology Research . 2015 : 931574. doi : 10.1155 / 2015/931574 . PMC  4352473 . PMID  25759850 .
  • De Preter, Vicky; Hamer, Henrike M; Windey, Karen; Verbeke, Kristin (2011). “O impacto dos pré e / ou probióticos no metabolismo colônico humano: afeta a saúde humana?”. Nutrição Molecular e Pesquisa de Alimentos . 55 (1): 46-57. doi : 10.1002 / mnfr.201000451 . PMID  21207512 .
  • Prakash, Satya; Rodes, Laetitia; Coussa-Charley, Michael; Tomaro-Duchesneau, Catherine; Tomaro-Duchesneau, Catherine; Coussa-Charley; Rodes (2011). “Microbiota intestinal: próxima fronteira na compreensão da saúde humana e desenvolvimento de bioterapêuticos” . Biológicos: Alvos e Terapia . 5 : 71–86. doi : 10.2147 / BTT.S19099 . PMC  3156250 . PMID  21847343 .
  • Wu, GD; Chen, J .; Hoffmann, C .; Bittinger, K .; Chen, Y.-Y .; Keilbaugh, SA; Bewtra, M .; Cavaleiros, D .; Walters, WA; Knight, R .; Sinha, R .; Gilroy, E .; Gupta, K .; Baldassano, R .; Nessel, L .; Li, H .; Bushman, FD; Lewis, JD (2011). “Vinculando padrões alimentares de longo prazo com enterótipos microbianos intestinais” . Ciência . 334 (6052): 105-08. Bibcode : 2011Sci … 334..105W . doi : 10.1126 / science.1208344 . PMC  3368382 . PMID  21885731 

“Bactérias entéricas” redireciona aqui. Para outros usos, consulte Bactérias entéricas (desambiguação) .

Fonte: https://en.wikipedia.org/
Avanços recentes na ciência básica

Microbioma intestinal humano: esperanças, ameaças e promessas

Fonte: https://gut.bmj.com/

  1. Patrice D Cani

Afiliações de autores

Abstrato

O microbioma recebeu atenção crescente nos últimos 15 anos. Embora os micróbios intestinais tenham sido explorados por várias décadas, investigações sobre o papel dos microrganismos que residem no intestino humano atraíram muita atenção além das doenças infecciosas clássicas. Por exemplo, numerosos estudos relataram alterações na microbiota intestinal durante não apenas obesidade, diabetes e doenças hepáticas, mas também câncer e até doenças neurodegenerativas. A microbiota intestinal humana é vista como uma fonte potencial de novas terapêuticas. Entre 2013 e 2017, o número de publicações focadas na microbiota intestinal foi, notavelmente, 12 900, o que representa quatro quintos do número total de publicações nos últimos 40 anos que investigaram esse tópico. Esta revisão discute evidências recentes do impacto da microbiota intestinal em distúrbios metabólicos e concentra-se em mecanismos-chave selecionados. Esta revisão também tem como objetivo fornecer uma análise crítica do conhecimento atual nesse campo, identificar questões ou problemas-chave putativos e discutir interpretações errôneas. A abundância de dados metagenômicos gerados na comparação de indivíduos doentes e saudáveis ​​pode levar à afirmação errônea de que uma bactéria está causalmente ligada à proteção ou ao aparecimento de uma doença. De fato, fatores ambientais como hábitos alimentares, tratamentos medicamentosos, motilidade intestinal e frequência e consistência das fezes são fatores que influenciam a composição da microbiota e devem ser considerados. Os casos das bactérias Esta revisão também tem como objetivo fornecer uma análise crítica do conhecimento atual nesse campo, identificar questões ou problemas-chave putativos e discutir interpretações errôneas. A abundância de dados metagenômicos gerados na comparação de indivíduos doentes e saudáveis ​​pode levar à afirmação errônea de que uma bactéria está causalmente ligada à proteção ou ao aparecimento de uma doença. De fato, fatores ambientais como hábitos alimentares, tratamentos medicamentosos, motilidade intestinal e frequência e consistência das fezes são fatores que influenciam a composição da microbiota e devem ser considerados. Os casos das bactérias Esta revisão também tem como objetivo fornecer uma análise crítica do conhecimento atual nesse campo, identificar questões ou problemas-chave putativos e discutir interpretações errôneas. A abundância de dados metagenômicos gerados na comparação de indivíduos doentes e saudáveis ​​pode levar à afirmação errônea de que uma bactéria está causalmente ligada à proteção ou ao aparecimento de uma doença. De fato, fatores ambientais como hábitos alimentares, tratamentos medicamentosos, motilidade intestinal e frequência e consistência das fezes são fatores que influenciam a composição da microbiota e devem ser considerados. Os casos das bactérias A abundância de dados metagenômicos gerados na comparação de indivíduos doentes e saudáveis ​​pode levar à afirmação errônea de que uma bactéria está causalmente ligada à proteção ou ao aparecimento de uma doença. De fato, fatores ambientais como hábitos alimentares, tratamentos medicamentosos, motilidade intestinal e frequência e consistência das fezes são fatores que influenciam a composição da microbiota e devem ser considerados. Os casos das bactérias A abundância de dados metagenômicos gerados na comparação de indivíduos doentes e saudáveis ​​pode levar à afirmação errônea de que uma bactéria está causalmente ligada à proteção ou ao aparecimento de uma doença. De fato, fatores ambientais como hábitos alimentares, tratamentos medicamentosos, motilidade intestinal e frequência e consistência das fezes são fatores que influenciam a composição da microbiota e devem ser considerados. Os casos das bactériasPrevotella copri e Akkermansia muciniphila serão discutidos como exemplos principais.

Este é um artigo de acesso aberto distribuído de acordo com a licença Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite que outros distribuam, remixem, adaptem, desenvolvam esse trabalho não comercialmente e licenciem seus trabalhos derivados em diferentes termos, desde que o trabalho original seja devidamente citado e o uso não seja comercial. Veja: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Ver texto completo

http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2018-316723

Estatísticas de Altmetric.com

Introdução

Os micróbios que residem no intestino humano são os principais contribuintes para o metabolismo do hospedeiro e são considerados fontes potenciais de novas terapias. Embora essa frase possa ser vista como óbvia em 2018, a universalidade desse conceito é menos evidente. Inegavelmente, é devido ao advento das ferramentas genéticas e à revolução metagenômica dos últimos 15 anos que agora podemos caracterizar a composição e a função dos microbiomas ( caixa 1) de diferentes partes do corpo e vinculá-los a possíveis doenças, riscos ou mesmo ao claro início de sintomas clínicos. Nas últimas décadas, os micróbios têm sido utilizados principalmente para desenvolver diagnósticos específicos de doenças. Atualmente, os mecanismos de interações ou de defesa contra possíveis patógenos são frequentemente descritos em nível molecular. Além disso, o entendimento atual é que algumas bactérias intestinais também podem atingir esse objetivo se comunicando com células humanas e principalmente promovendo interações imunes. 1 2 Um grande número de artigos e análises recentes cobriu diferentes aspectos do microbioma e seu papel potencial na saúde humana, incluindo o início da vida 3–5mas também doenças específicas, como distúrbios cardiometabólicos, doenças inflamatórias intestinais, doenças neuropsiquiátricas e câncer. 6-12

Na presente revisão em perspectiva, serão discutidas evidências recentes mostrando o impacto de bactérias específicas e o envolvimento do sistema imunológico inato. No entanto, o mais importante é que debatemos uma parte do conhecimento atual neste campo e fazemos a seguinte pergunta: como devemos interpretar as inúmeras esperanças, promessas e ameaças?

Antes de discutir exemplos específicos, recomendamos que você examine o próximo parágrafo, que nos apresenta o mundo minúsculo infinito que pode ter um grande impacto na saúde humana ( figura 1 ).

figura 1
  • Tamanhos relativos das principais células hospedeiras e seus componentes versus os de bactérias e vírus.

A microbiota intestinal é agora considerada um importante parceiro das células humanas, interagindo com praticamente todas as células humanas. Em 2017, foram publicados aproximadamente 4000 artigos com foco na microbiota intestinal e, entre os anos de 2013 e 2017, mais de 12 900 publicações foram dedicadas ao estudo da microbiota intestinal. Esse número notável representa mais de 80% das publicações gerais dos últimos 40 anos (desde 1977) sobre esse tópico. Portanto, esse achado simples destaca o fato de que esse campo de pesquisa não está apenas florescendo, mas também sugere fortemente a necessidade de progresso.

Embora não discutido em detalhes nesta revisão em perspectiva, devemos mencionar brevemente que, além das bactérias, outros microorganismos importantes, como araras, vírus, fagos, leveduras e fungos, estão presentes no intestino. Esses microrganismos, que provavelmente controlam a atividade do hospedeiro e, mais importante, dos micróbios intestinais, foram investigados em detalhes e podem ser tão importantes quanto as bactérias. Portanto, a arquéia, o viroma, o fagoma e o micobioma oferecem uma dimensão adicional à investigação das interações hospedeiro-microrganismo. Como exemplo, os fagos não apenas excedem o número de bactérias (por exemplo, 10 vezes mais fagos que bactérias), mas também são novos atores desempenhando papéis nessas interações complexas. 13-17Como exemplo simples, faz mais de 100 anos que Félix d’Herelle identificou formalmente os fagos 15 ( figura 1 ). No entanto, protocolos reproduzíveis para analisar os fagomas fecais usando a análise metagenômica surgiram apenas recentemente. 18Portanto, isso implica que essa área de pesquisa requer mais tempo antes que grandes descobertas fundamentais possam ser traduzidas para aplicações gerais para o público. No entanto, hoje, devido aos diferentes tipos de mídia (isto é, modo de comunicação), as informações médicas podem ser rapidamente divulgadas ao público. Portanto, uma das principais advertências continua sendo a falta de perspectiva, não apenas da sociedade, mas também de alguns cientistas e profissionais de saúde, que podem interpretar mal os dados ou esperar uma tradução direta de pesquisas complexas do banco para a clínica. Portanto, especialistas neste campo devem fornecer acesso a esse conhecimento com cautela e sem ilusões.

Micróbios interagem com células hospedeiras: imunidade vincula micróbios ao metabolismo

Diferentes sistemas reconhecem e monitoram a presença de microrganismos no corpo. Por exemplo, no trato gastrointestinal (GI), as células epiteliais desempenham um papel importante como guardiões que traduzem informações importantes para as células imunes localizadas na lâmina própria. De fato, o reconhecimento e o monitoramento de micróbios são realizados principalmente pelo sistema imunológico inato com receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como receptores de pedágio (TLRs) e receptores de NOD (NLR). 19Os TLRs são receptores transmembranares expressos na superfície celular (TLR-2, 4, 5) ou em compartimentos endolisossômicos (TLR-3, 7, 8, 9 ou 13), enquanto os receptores NOD são proteínas citosólicas. Juntos, esses receptores reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) de microrganismos (por exemplo, lipopolissacarídeos, peptidoglicanos, ácido lipoteicóico, flagelina e muramildipeptídeo) ou padrões moleculares associados a perigo de tecidos danificados. 19 Assim, o trato GI não apenas contém uma grande maioria dos micróbios que residem no corpo humano, mas também abriga provavelmente a maior quantidade de células imunes presentes no corpo. 20 Notavelmente, o sistema imunológico também tem um efeito predominante na composição da microbiota. 21Portanto, as células GI são continuamente expostas a um grande número de antígenos e metabólitos microbianos. Apesar dessa proximidade, convivemos com microorganismos em perfeita simbiose ( figura 2 ).

Figura 2

Principais mecanismos envolvidos na interferência entre micróbios e hospedeiro: impacto do metabolismo. O equilíbrio entre situações saudáveis ​​e patológicas (por exemplo, distúrbios metabólicos) é crucial. Isso está sob a forte influência de vários fatores, incluindo genes, alimentos e medicamentos. Esta parte esquerda da figura mostra que, em situação saudável, a composição do microbioma intestinal está associada a uma maior espessura da camada de muco, à produção de sinais antimicrobianos e a diferentes ácidos graxos de cadeia curta, como butirato e propionato. Tanto o butirato quanto o propionato se ligam aos receptores acoplados à proteína G (GPR) -43 e GPR-41 expressos nas células L enteroendócrinas, estimulando assim a secreção de peptídeos intestinais, como o peptídeo 1 do tipo glucagon (GLP-1) e o peptídeo YY ( PYY). Este efeito contribui para reduzir a ingestão de alimentos e melhorar o metabolismo da glicose. O propionato também pode se ligar ao GPR-43 expresso nos linfócitos, a fim de manter a defesa imunológica apropriada. O butirato ativa o receptor γ ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR-γ), levando à oxidação beta e ao consumo de oxigênio, um fenômeno que contribui para manter a condição anaeróbica no lúmen intestinal. Conforme representado na parte direita da figura, durante distúrbios metabólicos, as alterações no microbioma intestinal estão ligadas a uma espessura menor do muco, diminuição da defesa antimicrobiana e produção de butirato e propionato. Como conseqüência, as células L secretam menos peptídeos intestinais. A falta de ativação do PPAR-γ leva a um maior oxigênio disponível para a microbiota na proximidade da mucosa e aumenta a proliferação de Enterobacteriaceae. A diminuição do propionato também contribui para a menor abundância de células T específicas (células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) e Treg) na lâmina própria do intestino. No total, essas alterações no ambiente microbiano e nos metabólitos induzem um vazamento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como o lipopolissacarídeo (LPS) que são aumentados no sangue e desencadeiam inflamações de baixo grau.

Além das considerações imunológicas clássicas, as interações entre os micróbios intestinais e o sistema imunológico levaram à descoberta de funções anteriormente desconhecidas; por exemplo, descobriu-se que componentes microbianos específicos contribuem fortemente não apenas para a regulação do metabolismo energético, mas também para a homeostase da glicose e lipídios. 22–24 Em 2007, identificamos pela primeira vez que constituintes de bactérias gram-negativas, como lipopolissacarídeos (LPS), foram os principais fatores que desencadearam a inflamação de baixo grau e a resistência à insulina por meio de mecanismos de interação entre os micróbios intestinais e o sistema imunológico inato. sistema (ou seja, TLR-4, CD14). 22De fato, modelos genéticos de obesidade e diabetes induzidas pela dieta foram caracterizados por um nível aumentado de LPS circulante, uma condição chamada endotoxemiaemia metabólica 22 , que mais tarde foi confirmada em humanos ( figura 2 ) 25–34 . Desde a identificação inicial do LPS como ator principal envolvido no aparecimento de alterações metabólicas associadas ao sobrepeso e obesidade (por exemplo, resistência à insulina, intolerância à glicose, dislipidemia, esteatose hepática), outros PAMPs, como peptidoglicanos ou flagelina, demonstraram desempenhar um papel importante. papel causal na regulação de vias metabólicas semelhantes. 35-37

Além das mudanças específicas na composição da microbiota intestinal, agora é aceito que vários fatores-chave contribuem para a translocação de compostos bacterianos do lúmen intestinal para o corpo. Como indicado anteriormente, os micróbios intestinais estão constantemente interagindo com as células epiteliais intestinais; no entanto, em condições normais, a função da barreira intestinal é altamente eficiente devido a mecanismos multifacetados complexos (ou seja, proteínas de junção estreita, espessura e composição da camada de muco, presença de fatores antimicrobianos, linfócitos intra-epiteliais e outras células imunes adaptativas e produção de imunoglobulina A (IgA)) ( figura 2 ) (revisado em König et al e Wells et al 38 39 ).

Também é sabido que uma perda de tolerância imunológica está associada à inflamação intestinal. Curiosamente, dados recentes também mostraram o acúmulo de células T no intestino de indivíduos obesos que consomem dietas ricas em gordura, uma observação que se correlaciona com a morbidade. 40 Por outro lado, a circulação de outras células imunes, como células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) (ou seja, células T inatas), que exibem produção elevada de citocinas Th1 e Th17, diminui fortemente em pacientes com obesidade e diabetes tipo 2 41 ( figura 2 ).

Em conclusão, a barreira intestinal é controlada por comunicações aperfeiçoadas que ocorrem entre os micróbios intestinais e o sistema imunológico do hospedeiro. Além disso, a complexidade dessas interações levanta a questão sobre o nível de nossa compreensão atual e, eventualmente, contribui para explicar por que é relativamente difícil desenvolver alvos terapêuticos específicos.

Atividade microbiana, metabolitos e metabolismo

Além de receptores que reconhecem constituintes específicos das membranas celulares de micróbios e diretamente relacionados ao sistema imunológico inato, há evidências de que muitos metabólitos microbianos diferentes também influenciam o metabolismo do hospedeiro, principalmente por ligação a membranas específicas do hospedeiro ou receptores nucleares (para revisão, ver Husted et ai , Pallister  et ai , Brown e Hazen, Rastelli et ai , O’ Mahony  et ai , Kasselman  et ai 42-47) Entre os numerosos metabólitos produzidos pela microbiota, podemos citar metabólitos importantes, como folato, indóis, ácidos biliares secundários, trimetilamina-N-óxido (TMAO), mas também neurotransmissores (por exemplo, serotonina, ácido gama amino amino butírico) e, eventualmente, curtos ácidos graxos de cadeia (SCFAs). O último exemplo é provavelmente o mais estudado. De fato, os mais investigados são provavelmente os SCFAs (butirato, propionato e acetato). Foi demonstrado que os SCFAs são reconhecidos por receptores acoplados à proteína G, como GPR-41 e GPR-43. 48 A estimulação desses receptores desencadeia a secreção de peptídeos intestinais envolvidos no metabolismo da glicose ou na ingestão de alimentos, como o peptídeo 1 semelhante ao glucagon ou o peptídeo YY (PYY) 49 50 ( figura 2) Portanto, estimulando as células enteroendócrinas a produzir hormônios principais, os micróbios agem à distância em diferentes órgãos. 51–53 Notavelmente, o propionato também regula células imunes para produzir fatores antimicrobianos e, portanto, pode atuar como um regulador imune, 54 incluindo uma redução da proliferação de células cancerígenas. 55 56 Este último exemplo também destaca o fato de que um metabólito microbiano distinto pode desempenhar papéis diferentes, variando da regulação dos níveis de glicose a efeitos imunomoduladores, no metabolismo do hospedeiro.

Nessa linha, na realidade, o papel e os mecanismos de ação de alguns SCFAs também podem ser muito diferentes do que se pensava anteriormente. Por exemplo, o butirato é considerado há décadas uma fonte de energia essencial, permitindo que as células do cólon proliferem e contribuindo para a manutenção da função saudável da barreira intestinal. No entanto, em um estudo recente, Byndloss et al descobriram que o butirato também pode influenciar fortemente o ambiente microbiano e a ecologia ao se comunicar com as células hospedeiras. Foi demonstrado que o butirato instrui as células do cólon a ‘respirar’ o oxigênio ativando a oxidação β, a fim de proteger o hospedeiro contra a expansão de bactérias potencialmente patogênicas no lúmen intestinal ( figura 2 ). 57 58Especificamente, os autores usaram informações recentes sugerindo que a quantidade extremamente baixa de oxigênio presente no conteúdo luminal do intestino (ou seja, o estado anaeróbico) é uma condição necessária para impedir a expansão de patógenos anaeróbicos facultativos, como Salmonella ou Escherichia. . 59 Assim, os autores demonstraram que o consumo de oxigênio pela célula hospedeira para oxidar o butirato nas mitocôndrias contribui para limitar a difusão de oxigênio das células do cólon para o compartimento luminal, levando à manutenção de condições anaeróbias 57 58 ( figura 2 ).

O que importa: qualidade, quantidade ou atividade de micróbios?

Na última década, trabalhos pioneiros mostraram que alguns distúrbios metabólicos, como obesidade e diabetes, estão associados a mudanças na microbiota no nível do filo (ou seja, na proporção Firmicutes / Bacteroidetes). 60 Desde essa descoberta, nem todos os artigos foram capazes de replicar esse achado, o que suscita a seguinte pergunta: devemos nos concentrar apenas na composição geral no nível do filo ou devemos ir mais fundo (isto é, os níveis de gênero e espécie) ? No entanto, além dessas considerações, há outra questão importante: é mais relevante explorar a capacidade metabólica da microbiota intestinal e, eventualmente, os metabólitos produzidos (por exemplo, butirato, ácidos biliares, TMAO) do que estudar a composição microbiana sozinha? 42 51 61 62De fato, como brevemente descrito no capítulo anterior dessa perspectiva, existem numerosos metabólitos produzidos pelo microbioma intestinal que podem influenciar nosso metabolismo.

Nesta fase do nosso conhecimento, não há respostas claras para essas perguntas. Nessa linha, além dessas descobertas e observações, um estudo recente e muito elegante demonstrou que é realmente a quantidade absoluta de micróbios e não as proporções de micróbios. 63 Este estudo argumenta firmemente que a maioria dos estudos anteriores, que se basearam principalmente na investigação das proporções relativas de micróbios, provavelmente não foram capazes de captar a essência do problema. Por exemplo, os autores observaram diferenças de até 1 log entre as cargas microbianas de indivíduos saudáveis. Como outro exemplo marcante, neste artigo, os autores destacaram o fato de que a abundância de Bacteroidesestá associado à doença de Crohn apenas ao usar o perfil clássico baseado em abundância relativa, enquanto que ao usar o perfil quantitativo de microbioma, foi constatado que a abundância do gênero Prevotella diminuiu em pacientes com doença de Crohn. 63 Além disso, essa observação destaca o risco real e as limitações do uso de análises baseadas na abundância relativa, porque esse tipo de análise pode levar a interpretações errôneas ( figura 2 ).

Da mesma forma, a necessidade de analisar não apenas a presença de certos microrganismos intestinais, mas também a atividade desses organismos, já foi discutida pelos autores. 64 65 Mais recentemente, Schirmer et al. Analisaram os microbiomas intestinais de mais de cem indivíduos, incluindo pacientes com doença de Crohn, colite ulcerosa e pacientes sem controle de DII e analisaram os metagensomas e os metatranscriptomas desses indivíduos. 64Eles descobriram que a maioria das bactérias estava bem correlacionada ao analisar a abundância de DNA e RNA; no entanto, surpreendentemente, alguns organismos que eram abundantes em termos de dados metagenômicos eram, como declarado pelos pesquisadores, “inativos ou inativos” no intestino, com pouca ou nenhuma expressão. Por outro lado, algumas características bacterianas específicas da doença só foram detectáveis ​​quando analisadas no nível transcricional. Portanto, esses achados destacam o fato de que a transcrição de vias microbianas intestinais específicas pode variar ao longo do tempo, levando a possíveis alterações fenotípicas que podem ser complementares a alterações associadas à abundância metagenômica clássica ( figura 2 ).

Dito isto, os exemplos específicos destacados acima e relacionados à quantidade de bactérias e à atividade das bactérias (incluindo o metaboloma) demonstram fortemente a importância das abordagens multiômicas e como várias abordagens genômicas e metabolômicas se complementam para dissecar ainda mais as interações entre os micróbios. , hospedeiro e metabolismo geral. 66.

Vários estudos interessantes também propuseram que o microbioma deveria ser visto como parte integrante da abordagem da medicina de precisão (para revisão, ver Suez e Elinav e Kashyap et al 67 68 ) porque contribui para a variabilidade interindividual em todos os aspectos da situação de doenças, mas também é um fator modificável que leva ao desenvolvimento de futuras terapêuticas. Por exemplo, Zeevi et al ilustram esse conceito de maneira elegante, mostrando que o microbioma intestinal pode ser usado para prever respostas personalizadas de glicose no sangue a dietas específicas, que diferem entre indivíduos. 69No entanto, isso exigiu o uso do algoritmo de aprendizado de máquina que integra muitos parâmetros, como neste caso os níveis de glicose de uma semana, hábitos alimentares, antropometria, atividade física e microbiota intestinal de mais de 800 indivíduos e mais de 45.000 refeições. . Curiosamente, o algoritmo foi testado em uma coorte independente de 100 indivíduos. 69 Embora sejam altamente promissores e mostrem claramente a aplicação de alguns pesquisadores, outros solicitaram atenuar a potencialidade de uma ampla aplicabilidade com conclusões como o fato de que algoritmos preditivos são caixas pretas com associações estatísticas complexas sem os mecanismos reais que explicam a presença dessas associações. 70 Ou outros mencionaram que os resultados não fornecem evidências suficientes de que o modelo é finalmente superior aos métodos atuais de detecção de altos níveis de glicose e até mesmo não demonstraram que os conselhos nutricionais personalizados são superiores aos conselhos padrão em vista do gerenciamento de altos níveis de glicose em situações pós-prandiais .

Na verdade, ainda não há um consenso completo sobre qual é a melhor opção e como proceder para projetar futuros medicamentos personalizados, mas o campo é relativamente jovem e merece mais trabalho.

No entanto, obter uma análise mais abrangente da situação examinando não apenas a composição, mas também os metabólitos (por exemplo, metaboloma) em condições prospectivas (em oposição às condições atuais que têm a ressalva de apenas estudar momentos únicos) provavelmente será útil . Notavelmente, também se pode argumentar que a maioria dos estudos examinou o material fecal (que é facilmente acessível), enquanto a microbiota da mucosa ainda está sob investigação ( figura 2) Isso sem dizer que tais estudos ambiciosos exigirão protocolos padronizados para amostragem, armazenamento e análise. Além disso, como já faz muitos anos na área de nutrição e tratamentos medicamentosos, provavelmente devemos desenvolver estudos longitudinais em larga escala. De fato, esse tipo de estudos futuros deve ser elaborado para permitir o acompanhamento de vários anos em uma coorte muito ampla de sujeitos (isto é, aparentemente saudáveis ​​e também em doenças) durante os quais amostras (por exemplo, sangue, urina, fezes) como bem como todas as informações possíveis devem ser cuidadosamente seguidas, além dos hábitos alimentares clássicos e do uso de drogas.

No total, os diferentes pontos discutidos acima apoiam fortemente a necessidade de estudos funcionais, mas também destacam as dificuldades atuais de obter um consenso claro sobre a melhor maneira de proceder. Portanto, para obter uma visão geral completa do papel do microbioma na saúde, ainda será necessário combinar a análise composicional dos microbiomas e mostrar mudanças relacionadas às mudanças ambientais (por exemplo, dietas, medicamentos) ou estados biológicos (por exemplo, variações fisiológicas interindividuais, doenças). Isso exigirá estudos de acompanhamento para validar a causalidade. Esse é o objetivo do próximo capítulo desta revisão de perspectiva.

Esperanças, promessas e ameaças: a necessidade indispensável de provas de conceito

Esta última parte da revisão é dedicada a uma discussão de questões críticas e à necessidade de desenvolver experimentos bem definidos antes de afirmar que alguns micróbios são ou não benéficos ou até deletérios. Como mencionado acima, quando é encontrada uma correlação entre um determinado micróbio e uma doença ou situação saudável, é desafiador mostrar a implicação exata do candidato no início da doença ou, inversamente, seu impacto benéfico.

Em outras palavras, como mencionado nos parágrafos anteriores, a literatura frequentemente discute o papel de candidatos específicos (por exemplo, bactérias) como potencial candidato benéfico ou deletério após trabalhos correlatos. No entanto, às vezes provavelmente (rapidamente) inferimos rapidamente efeitos positivos ou negativos sem investigar adequadamente esses efeitos.

Portanto, como pesquisadores geralmente partimos da correlação e raramente fornecemos prova de conceito usando bactérias isoladas ou metabólitos identificados. Isso não ocorre porque não queremos investigar adequadamente os papéis dos ‘novos’ micróbios ou metabólitos; mas porque pode ser difícil cultivar algumas bactérias. De fato, passar da assinatura identificada no nível 16S para o isolamento adequado das bactérias candidatas e para investigações em modelos complexos (mesmo in vitro) geralmente requer muito tempo e esforço. Embora recentes avanços na cultura tenham sido feitos, 71 72 o isolamento e a identificação de bactérias anaeróbicas permanecem demorados e exigentes. 72 73 Além disso, quando um candidato putativo foi isolado e cultivado, ainda é necessário cultivá-lo em quantidades compatíveis com testes in vivo crônicos.

Além disso, no nível de nosso conhecimento, ainda é muito difícil decifrar completamente o papel de qualquer microorganismo em uma comunidade complexa, como a microbiota intestinal. Este último ponto é ilustrado por dois exemplos específicos: os casos de duas bactérias Prevotella copri e Akkermansia muciniphila .

O caso de P. copri

O papel de P. copri foi recentemente investigado em dois estudos elegantes e independentes. Embora ambos os artigos seminais tenham chegado à sua respectiva conclusão a partir de dados obtidos em estudos observacionais em seres humanos e subsequentemente confirmados em estudos com intervenção em camundongos, eles representam um exemplo claro de quão enganoso pode ser um simples estudo de associação e de que fatores potenciais podem influenciar resultados discrepantes e até contrastantes de estudos funcionais de prova de conceito.

No primeiro, verificou-se que P. copri melhora o metabolismo da glicose e a sensibilidade à insulina por um mecanismo associado à produção de succinato na fermentação das fibras alimentares. 74 Mais precisamente, De Vadder et al descobriram que uma dieta rica em fibras alimentares fermentáveis ​​estava associada a uma maior produção de succinato. 74 Eles descobriram que a abundância de succinato era maior no conteúdo cecal, mas não na veia porta dos camundongos tratados com fibras alimentares. Portanto, eles levantaram a hipótese de que o succinato era usado como substrato pelas células intestinais. Consequentemente, o succinato é um substrato para a gliconeogênese intestinal, um processo bem descrito para melhorar a homeostase da glicose. 75Mais importante, eles demonstram que a alimentação com succinato melhora a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina. Da mesma forma, a colonização de camundongos com P. copri replica esse fenótipo benéfico em camundongos alimentados com alto teor de gordura / sacarose. 74 Finalmente, utilizando um modelo de ratinho com uma deleção específica da célula epitelial intestinal da enzima limitante da velocidade envolvido na gluconeogénese (isto é, glucose-6-fosfatase), demonstraram que o succinato produzido por P. copri é um mecanismo fundamental envolvido na melhoria da sensibilidade à glicose e insulina. 74

No segundo estudo, Pedersen et al descobriram que o metaboloma de indivíduos resistentes à insulina é caracterizado pela presença de altos níveis de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) que se correlacionam com um microbioma enriquecido nas vias biossintéticas desses BCAAs. 76 Entre as bactérias ligadas a essa observação, foram identificados P. copri e Bacteroides vulgatus . Para abordar experimentalmente a relação entre P. copri e um metabolismo alterado da glicose, eles alimentam ratos com alto teor de gordura com P. copri ou um veículo. Os autores descobriram que P. copriA administração agrava a intolerância à glicose, reduz a sensibilidade à insulina e aumenta o nível total de BCAAs no soro. 76

Em conclusão, embora ambos os estudos sejam projetados e realizados como estudos de prova de conceito, se o P. copri deve ser considerado uma bactéria benéfica ou prejudicial provavelmente depende do ambiente da dieta e provavelmente requer mais investigações. 74 76

Outro exemplo recente importante é a grande quantidade de interesse gerada pela bactéria A. muciniphila . Essa bactéria é uma das espécies únicas mais abundantes na microbiota intestinal humana (até 5% do total de bactérias em condições basais) e foi isolada e caracterizada como professor especialista em utilização de mucina pelo professor Willem de Vos em 2004. 77 Hoje, A. muciniphila é visto por vários cientistas como um micróbio benéfico da próxima geração. 78-81

O caso de Akkermansia em distúrbios cardiometabólicos

Foi descrito que A. muciniphila era menos abundante na microbiota intestinal de camundongos geneticamente obesos e diabéticos, bem como de camundongos nos quais essas condições foram induzidas na dieta. Curiosamente, nesses camundongos, a abundância de A. muciniphila foi sistematicamente correlacionada inversamente com peso corporal, massa gorda, inflamação, resistência à insulina e intolerância à glicose ( figura 3 ). 82–89 Portanto, essa observação sugeriu que essa bactéria poderia ser interessante. No entanto, poucos outros estudos em ratos relataram um aumento da abundância de A. muciniphila na ingestão de uma dieta rica em gordura e com alto teor de sacarose. 90 91Por outro lado, também foi amplamente demonstrado que a alimentação pré-biótica (por exemplo, com frutanos do tipo inulina e alguns polifenóis) aumenta fortemente a presença de A. muciniphila e melhora os distúrbios metabólicos associados à obesidade, incluindo diminuição da massa gorda, resistência à insulina, menor esteatose hepática e reforço da barreira intestinal. 82 85 91–93 É importante observar que , em humanos, a abundância de A. muciniphila diminuiu em várias condições patológicas, como obesidade, diabetes tipo 2, hipertensão, hipercolesterolemia e doença hepática 94–100 ( figura 3 ). A metformina, que é o tratamento antidiabético mais amplamente utilizado, e a cirurgia bariátrica aumentou dramaticamente a abundância deA. muciniphila (até 20% da microbiota total). 101-104

Figura 3
  • Download figura
  • Abrir em uma nova guia
  • Baixar powerpoint

Figura 3

Associação entre Akkermansia muciniphila e várias doenças: o que se sabe? Quais são os principais fatores de confusão. A figura ilustra diferentes situações patológicas em que se constata que a abundância da bactéria A. muciniphila aumenta ou diminui. Também destaca vários fatores de confusão associados à modulação da microbiota intestinal e, eventualmente, à abundância de A. muciniphila de acordo com a situação de saúde e mostra os dados atuais para os quais uma prova de conceito do vínculo entre a doença e a presença de a bactéria foi feita.

Além desses dados, que são abundantes, mas correlativos, nos últimos 2 anos, vários artigos adotaram uma estratégia de prova de conceito, investigando o impacto da administração de A. muciniphila in vivo e em diferentes modelos. Agora é aceito que a suplementação com A. muciniphila protege contra várias características cardiometabólicas. Todos os estudos em que os animais foram tratados com A. muciniphila mostraram que a bactéria reduz o peso corporal e o ganho de massa gorda, esteatose hepática, inflamação, níveis de colesterol e aterosclerose; melhora a sensibilidade à insulina e restaura a função da barreira intestinal, influenciando diferentes fatores (ou seja, espessura da camada de muco, proteínas de junção estreita, peptídeos antimicrobianos e imunidade) 83 96 105–108( figura 3 ) Notavelmente, um dos possíveis mecanismos principais pelos quais A. muciniphila atua é através de compostos específicos, como a proteína ‘Amuc_1100’. 105 Recentemente identificada na membrana externa dessa bactéria, foi demonstrado que esta proteína desempenha papéis imunomoduladores in vivo e in vitro, 105 109 e esse efeito de A. muciniphila no sistema imunológico é importante porque A. muciniphila recentemente demonstrou retardar o aparecimento de diabetes tipo 1 em animais propensos a diabetes. 107

Akkermansia e terapia do câncer imunológica: prova de conceito

No que diz respeito à imunidade, o impacto de A. muciniphila parece ser de grande importância não apenas no contexto de síndromes metabólicas ou na redução do diabetes auto-imune do tipo 1, como descrito acima, 105 107, mas também no contexto da terapia do câncer. Foi demonstrado anteriormente que as terapias anticâncer podem depender da composição da microbiota intestinal. 110 No entanto, em uma série de estudos recentes, 111–113 foi descoberto um papel para A. muciniphila nesse contexto. Especificamente, os autores mostraram que a microbiota intestinal e até espécies bacterianas-chave específicas podem influenciar os resultados da imunoterapia anticâncer, como o tratamento anti-PD-1. 111-113Primeiro, os autores simplesmente observaram que os pacientes que responderam ao tratamento com anti-PD-1 foram os que exibiram abundância aumentada de intestino A. muciniphila em comparação com os que não responderam. Esta observação sugeriu que uma resposta favorável ao medicamento pode ser observada na presença de A. muciniphila . Embora essa descoberta tenha sido uma correlação simples, os autores claramente mudaram para uma estratégia de prova de conceito quando decidiram transferir para os ratos a microbiota de respondentes e não respondedores. Neste experimento, os autores observaram uma resposta semelhante, ou seja, uma resposta alterada ao medicamento na ausência de A. muciniphila. Embora eles usassem modelos específicos, ou seja, camundongos livres de germes ou tratados com antibióticos colonizados com a microbiota de doadores respondedores ou não respondedores, o tratamento com a bactéria A. muciniphila reverteu a eficácia comprometida do bloqueio anti-PD-1 em camundongos que receberam o medicamento. microbiota de não respondedores. Portanto, camundongos que respondem mal (isto é, colonizados com material fecal que não responde) se transformaram em respondedores no tratamento com A. muciniphila , mostrando claramente que a presença dessa bactéria desempenha um papel importante. Mais importante, os autores descobriram que esse resultado foi consequência de um efeito imunomodulador de A. muciniphila . 111Apesar dessa descoberta muito importante, não podemos descartar que os efeitos não sejam diretamente mediados por esta bactéria, mas requerem a atividade (ou conversa cruzada) com uma ou várias outras espécies-chave que geram os efeitos benéficos. Além disso, são necessários mais estudos em humanos para considerar as bactérias como adjuvantes terapêuticos nesse contexto.

O caso de Akkermansia em distúrbios neurodegenerativos

Embora diferentes estudos de prova de conceito tenham sido descritos acima, há outras situações em que a sobre-representação de A. muciniphila nas fezes não está associada a um efeito benéfico. De fato, uma série de artigos investigando a doença de Parkinson e a esclerose múltipla (EM) foi publicada recentemente. 114-116

Mais especificamente, trabalhos recentes caracterizaram o microbioma intestinal de pacientes com EM e identificaram variações em micróbios específicos. De fato, os níveis de 25 bactérias diferentes foram significativamente diferentes entre pacientes doentes e controles, e uma dessas bactérias foi A. muciniphila . 114 115 Surpreendentemente, os estudos por Berer et ai e Cekanaviciute et al focaram a sua atenção sobre a abundância aumentada de A. muciniphilano material fecal de pacientes com EM. No entanto, embora ambos os estudos demonstrassem elegantemente que a microbiota fecal de indivíduos afetados pela EM piorou a progressão da doença em comparação com os indivíduos controle quando transplantados para um modelo de EM com camundongo, nenhum desses estudos foi capaz de detectar a presença ou qualquer alteração na abundância de A muciniphila após o transplante da microbiota do doador humano para os camundongos receptores. Consequentemente, esta observação exclui, nesta etapa do estudo, o papel de A. muciniphila no início da doença.

Esta descoberta também sugere que a presença de A. muciniphila nas amostras de fezes humanas, mas não nos roedores que desenvolveram a doença ao serem colonizados com o mesmo material fecal humano, pode ser devido a outro candidato bacteriano. Nessa linha, poucos desses artigos dissecaram os efeitos potenciais do tratamento medicamentoso clássico de pacientes com doenças neurodegenerativas como um importante fator de confusão que pode induzir uma assinatura distinta, como mostrado anteriormente em tais doenças ( figura 3 ). 117

De fato, uma comparação semelhante pode ser feita com alguns estudos seminais publicados há alguns anos, que mostraram diferenças nas composições da microbiota intestinal de pacientes diabéticos e não diabéticos tipo 2, incluindo um aumento de  A. muciniphila . 118 Após alguns anos, finalmente foi descoberto que os dados anteriores (pelo menos sobre essa bactéria) eram de fato defeituosos devido aos tratamentos com medicamentos (isto é, metformina, liraglutido) ( figura 3 ). 102 103 118 119 Uma observação semelhante é feita para o uso de inibidor da bomba de prótons que afeta fortemente a microbiota intestinal. 120-122

Assim, pode-se argumentar que devemos levar em consideração esse fator de confusão para todos os estudos futuros, incluindo distúrbios neurodegenerativos.

De fato, nessas doenças, a grande maioria dos pacientes experimenta mudanças nos hábitos alimentares, constipação crônica e outras comorbidades gastrointestinais; portanto, essas patologias estão classicamente associadas a uma alteração na motilidade intestinal e outros sintomas pré-motores. Curiosamente, foi bem descrito que a frequência e consistência das fezes ( figura 3 ) 123 são fatores predominantes na abundância intestinal de A. muciniphila . De fato, um artigo recente destaca a importância crucial de avaliar a frequência e consistência das fezes nos estudos de microbiomas. 123Além disso, a restrição calórica e os períodos de jejum são características-chave do comportamento alimentar de pacientes com doenças neurodegenerativas, e esses fatores demonstraram claramente aumentar a abundância de A. muciniphila no intestino humano. 124

Portanto, esses diferentes exemplos nos mostram fortemente que precisamos de uma análise cuidadosa e demonstração da causalidade antes de fazer reivindicações sobre os riscos ou efeitos benéficos de alguns micróbios. Como afirmado acima, a última década foi caracterizada por uma abundância de artigos avaliando a diferença entre os microbiomas de coortes saudáveis ​​ou doentes. Portanto, a interpretação errônea dos dados e as alegações de que uma bactéria está envolvida em um fenótipo baseado em mudanças na abundância da bactéria ainda são vistas quase diariamente na literatura ( figura 3 ).

Finalmente, além do caso de P. copri e A. muciniphila, dados recentes que combinam estudos observacionais e de prova de conceito também sugeriram que espécies específicas podem estar diretamente envolvidas na proteção contra distúrbios metabólicos associados à obesidade (por exemplo, Christensenella minuta ) 125 ou, inversamente, pode contribuir para o aparecimento de tais distúrbios metabólicos (por exemplo, Ralstonia pickettii, Enterobacter cloacae ). 126 127 Portanto, esses tipos de achados são interessantes, mas não podem ser generalizados e merecem confirmação adicional por meio de extensos estudos, conforme detalhado anteriormente.

Conclusão e perspectivas

Estamos vivendo com uma quantidade enorme de microorganismos em nossas entranhas, que variam de bactérias, arquéias a vírus e fungos. Não há dúvida de que progredimos na análise da composição da microbiota e dos principais metabólitos produzidos e até na descoberta e isolamento de novas bactérias. No entanto, devemos reconhecer que um grande número de estudos publicados nos últimos dois anos relatou diferenças no microbioma sob diferentes condições. Embora a maioria deles seja muito bem-sucedida, ainda precisamos de mais trabalho para ir além das associações simples e precisamos fornecer o máximo possível de análises mais complexas (por exemplo, medições multiômicas e de séries temporais) se quisermos finalmente abordar a causalidade final . De fato, associações simples podem levar a erros de interpretação ou a venda excessiva dos resultados esperados quando traduzidos para o contexto humano. Assim, os dois tipos de abordagens são importantes, ou seja, comparar condições doentes e saudáveis ​​e, em seguida, mostrar a causalidade como prova de conceito. No entanto, a população em geral e os profissionais de saúde devem ser rigorosos ao tirar conclusões de trabalhos que pressupõem que a descoberta de diferenças na composição da microbiota intestinal esteja potencialmente fortemente associada a uma doença específica ou à sua evolução geral (caixa 1 ).

Caixa 1

Definições-chave

Microbiota : Este termo refere-se a uma coleção de todos os táxons que constituem comunidades microbianas, como bactérias, arcadas, fungos e protistas. Quando se refere a um ambiente específico, o termo é precedido pelo referido local, por exemplo, ‘a microbiota intestinal’ refere-se ao trato intestinal e a ‘microbiota oral’ é usada quando se fala de todos os micróbios da cavidade oral. 128

Microbioma : Este termo foi usado inicialmente para se referir aos genes abrigados por micróbios; no entanto, atualmente, o termo ‘microbioma’ também é comumente usado para se referir aos próprios microorganismos (isto é, a microbiota). 128

Probióticos : são microorganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem um benefício à saúde do hospedeiro. 129

Prebióticos : Estes são substratos que são utilizados seletivamente pelos microrganismos hospedeiros, conferindo benefícios à saúde. 130

Metagenoma : Este termo refere-se a todo o material genético presente em uma amostra. O metagenoma é composto pelos genomas de vários organismos individuais, por exemplo, os genomas das células humanas e dos microrganismos intestinais que estão presentes no material fecal.

Metaboloma : Este termo refere-se ao complemento quantitativo de todas as moléculas de baixo peso molecular presentes em uma amostra biológica. 131

Viroma : Este termo refere-se a todo o material genético viral presente em uma amostra. O viroma consiste nos genomas dos vírus.

Agradecimentos

Reconheço profundamente o tremendo trabalho e esforço de minha equipe de pesquisa e sou profundamente grato por seu apoio constante. O PDC é pesquisador associado sênior do FRS-FNRS (Fundo de Pesquisa Científica).

Referências

    1. Chu H ,
    2.  Mazmanian SK

    . O reconhecimento imune inato da microbiota promove a simbiose microbiana do hospedeiro . Nat Immunol 2013 ; 14 : 668 – 75 . doi: 10.1038 / ni.2635

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Cabinian A ,
    2.  Sinsimer D ,
    3.  Tang M , et al.

    . Micróbios simbióticos intestinais imprimem células imunes intestinais com o receptor inato SLAMF4, que contribui para a proteção imune intestinal contra patógenos entéricos . Gut 2017 .

    Google Scholar
    1. Sprockett D ,
    2.  Fukami T ,
    3.  Relman DA

    . Papel dos efeitos prioritários na montagem precoce da microbiota intestinal . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018 ; 15 : 197 – 205 . doi: 10.1038 / nrgastro.2017.173

    Google Scholar
    1. Ximenez C ,
    2.  Torres J

    . Desenvolvimento da microbiota em bebês e seu papel na maturação da mucosa intestinal e no sistema imunológico . Arch Med Res 2017 ; 48 : 666 – 80 . doi: 10.1016 / j.arcmed.2017.11.007

    Google Scholar
    1. Milani C ,
    2.  Duranti S ,
    3.  Bottacini F , et al

    . Os primeiros colonizadores microbianos do intestino humano: composição, atividades e implicações para a saúde da microbiota intestinal infantil . Microbiol Mol Biol Rev. 2017 .

    Google Scholar
    1. Tilg H ,
    2.  Adolph TE ,
    3.  Gerner RR , et ai

    . A microbiota intestinal no câncer colorretal . Célula cancerígena 2018 . doi: 10.1016 / j.ccell.2018.03.004

    Google Scholar
    1. Bachmann R ,
    2.  Leonard D ,
    3.  Delzenne N , et al.

    . Nova visão sobre o papel da microbiota na cirurgia colorretal . Gut 2017 ; 66 : 738 – 49 . doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312569

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Routy B ,
    2.  Gopalakrishnan V ,
    3.  Daillère R , et al.

    . A microbiota intestinal influencia a imunovigilância anticâncer e a saúde geral . Nat Rev Clin Oncol 2018 ; 15 : 382 – 96 . doi: 10.1038 / s41571-018-0006-2

    Google Scholar
    1. Shanahan F ,
    2.  van Sinderen D ,
    3.  O’Toole PW , et al.

    . Alimentando a microbiota: transdutor de sinais de nutrientes para o hospedeiro . Gut 2017 ; 66 : 1709 – 17 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-313872

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Cremonesi E ,
    2.  Governa V ,
    3.  Garzon JFG , et al

    . A microbiota intestinal modula o tráfico de células T em câncer colorretal humano . Intestino 2018 : gutjnl-2016-313498 . doi: 10.1136 / gutjnl-2016-313498

    Google Scholar
    1. Ferreira RM ,
    2.  Pereira-Marques J ,
    3.  Pinto-Ribeiro I , et al.

    . O perfil da comunidade microbiana gástrica revela uma microbiota associada ao câncer disbiótico . Gut 2018 ; 67 : 226 – 36 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-314205

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Ogino S ,
    2.  Nowak JA ,
    3.  Hamada T , et al

    . Análise integrativa de fatores exógenos, endógenos, tumorais e imunológicos para medicina de precisão . Gut 2018 ; 67 : 1168 – 80 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-315537

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Zuo T ,
    2.  Wong SH ,
    3.  Lam K , et al.

    . A transferência de bacteriófagos durante o transplante de microbiota fecal na infecção por Clostridium difficile está associada ao resultado do tratamento . Gut 2017 ; 372 : gutjnl-2017-313952 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-313952

    Google Scholar
    1. Bakhshinejad B ,
    2.  Ghiasvand S

    . Bacteriófagos no intestino humano: nossos companheiros de viagem ao longo da vida e potenciais biomarcadores de saúde ou doença . Virus Res 2017 ; 240 : 47 – 55 . doi: 10.1016 / j.virusres.2017.07.013

    Google Scholar
    1. Barr JJ

    . Uma viagem de bacteriófagos através do corpo humano . Immunol Rev 2017 ; 279 : 106 – 22 . doi: 10.1111 / imr.12565

    CrossRefGoogle Académico
    1. Forde A ,
    2.  Morro C

    . Fagos da vida – o caminho para a indústria farmacêutica . Br J Pharmacol 2018 ; 175 : 412 – 8 . doi: 10.1111 / bph.14106

    Google Scholar
    1. Dalmasso M ,
    2.  Hill C ,
    3.  Ross RP

    . Exploração de bacteriófagos intestinais para a saúde humana . Trends Microbiol 2014 ; 22 : 399 – 405 . doi: 10.1016 / j.tim.2014.02.010

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Shkoporov AN ,
    2.  Ryan FJ ,
    3.  Draper LA , et al

    . Protocolos reproduzíveis para análise metagenômica de fagomas fecais humanos . Microbiome 2018 ; 6 : 68 . doi: 10.1186 / s40168-018-0446-z

    Google Scholar
    1. O’Neill LAJ ,
    2.  Golenbock D ,
    3.  Bowie AG

    . A história dos receptores Toll-like – redefinindo a imunidade inata . Nat Rev Immunol 2013 ; 13 : 453 – 60 . doi: 10.1038 / nri3446

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Mowat AM ,
    2.  Agace WW

    . Especialização regional dentro do sistema imunológico intestinal . Nat Rev Immunol 2014 ; 14 : 667 – 85 . doi: 10.1038 / nri3738

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Hooper LV ,
    2.  Macpherson AJ

    . Adaptações imunes que mantêm a homeostase com a microbiota intestinal . Nat Rev Immunol 2010 ; 10 : 159 – 69 . doi: 10.1038 / nri2710

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Cani PD ,
    2.  Amar J ,
    3.  Iglesias MA , et al.

    . Endotoxemia metabólica inicia obesidade e resistência à insulina . Diabetes 2007 ; 56 : 1761 – 72 . doi: 10.2337 / db06-1491

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Everard A ,
    2.  Geurts L ,
    3.  Caesar R , et al

    . O MyD88 epitelial intestinal é um sensor que troca o metabolismo do hospedeiro em relação à obesidade de acordo com o estado nutricional . Nat Commun 2014 ; 5 : 5648 . doi: 10.1038 / ncomms6648

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Duparc T ,
    2.  Plovier H ,
    3.  Marrachelli VG , et al.

    . O hepatócito MyD88 afeta os ácidos biliares, a microbiota intestinal e o metaboloma, contribuindo para regular o metabolismo da glicose e lipídios . Gut 2017 ; 66 : 620 – 32 . doi: 10.1136 / gutjnl-2015-310904

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Amar J ,
    2.  Burcelin R ,
    3.  Ruidavets JB , et al.

    . A ingestão de energia está associada à endotoxemia em homens aparentemente saudáveis . Am J Clin Nutr 2008 ; 87 : 1219 – 23 . doi: 10.1093 / ajcn / 87.5.1219

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Lassenius MI ,
    2.  Pietiläinen KH ,
    3.  Kaartinen K , et al

    . A atividade da endotoxina bacteriana no soro de Guman está associada à dislipidemia, resistência à insulina, obesidade e inflamação crônica . Diabetes Care 2011 ; 34 : 1809 – 15 . doi: 10.2337 / dc10-2197

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Pussinen PJ ,
    2.  Havulinna AS ,
    3.  Lehto M , et al.

    . A endotoxemia está associada a um risco aumentado de diabetes incidente . Diabetes Care 2011 ; 34 : 392 – 7 . doi: 10.2337 / dc10-1676

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Monte SV ,
    2.  Caruana JA ,
    3.  Ghanim H , et al.

    . Redução da endotoxemia, estresse oxidativo e inflamatório e resistência à insulina após cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux em pacientes com obesidade mórbida e diabetes mellitus tipo 2 . Surgery 2011 .

    Google Scholar
    1. Laugerette F ,
    2.  Vors C ,
    3.  Géloën Um , et ai

    . Os lipídios emulsificados aumentam a endotoxemia: possível papel na inflamação pós-prandial precoce de baixo grau . J Nutr Biochem 2011 ; 22 : 53 – 9 . doi: 10.1016 / j.jnutbio.2009.11.011

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Radilla-Vázquez RB ,
    2.  Parra-Rojas I ,
    3.  Martínez-Hernández NE , et al.

    . Microbiota intestinal e endotoxemia metabólica em jovens mexicanos obesos . Obes Facts 2016 ; 9 : 1 – 11 . doi: 10.1159 / 000442479

    Google Scholar
    1. Gomes JMG ,
    2.  Costa JdeA ,
    3.  Alfenas RdeCG

    . Endotoxemia metabólica e diabetes mellitus: uma revisão sistemática . Metabolism 2017 ; 68 : 133 – 44 . doi: 10.1016 / j.metabol.2016.12.009

    Google Scholar
    1. Gummesson A ,
    2.  Carlsson LMS ,
    3.  Storlien LH , et al.

    . A permeabilidade intestinal está associada à adiposidade visceral em mulheres saudáveis . Obesidade 2011 ; 19 : 2280 – 2 . doi: 10.1038 / oby.2011.251

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Jayashree B ,
    2.  Bibin YS ,
    3.  Prabhu D , et al

    . Níveis circulatórios aumentados de lipopolissacarídeo (LPS) e zonulina significam novos biomarcadores de pró-inflamação em pacientes com diabetes tipo 2 . Mol Cell Biochem 2014 ; 388 : 203 – 10 . doi: 10.1007 / s11010-013-1911-4

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Horton F ,
    2.  Wright J ,
    3.  Smith L , et al.

    . O aumento da permeabilidade intestinal de crómio por via oral ( 51 Cr) -EDTA em Tipo 2 diabetes humana . Diabet Med 2014 ; 31 : 559 – 63 . doi: 10.1111 / dme.12360

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Vijay-Kumar M ,
    2.  Aitken JD ,
    3.  Carvalho FA , et al.

    . Síndrome metabólica e microbiota intestinal alterada em camundongos sem receptor Toll-like 5 . Science 2010 ; 328 : 228 – 31 . doi: 10.1126 / science.1179721

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Chassaing B ,
    2.  Ley RE ,
    3.  Gewirtz AT

    . O receptor 5 do tipo pedágio de células epiteliais intestinais regula a microbiota intestinal para prevenir inflamação de baixo grau e síndrome metabólica em camundongos . Gastroenterologia 2014 ; 147 : 1363 – 77 . doi: 10.1053 / j.gastro.2014.08.033

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Denou E ,
    2.  Lolmede K ,
    3.  Garidou L , et al.

    . A detecção defeituosa de peptidoglicano NOD2 promove inflamação induzida pela dieta, disbiose e resistência à insulina . EMBO Mol Med 2015 ; 7 : 259 – 74 . doi: 10.15252 / emmm.201404169

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. König J ,
    2.  Wells J ,
    3.  Cani PD , et al.

    . Função da barreira intestinal humana na saúde e na doença . Clin Transl Gastroenterol 2016 ; 7 : e196 . doi: 10.1038 / ctg.2016.54

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Wells JM ,
    2.  Brummer RJ ,
    3.  Derrien M , et al

    . Homeostase da barreira intestinal e potenciais biomarcadores . Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017 ; 312 : G171 – G193 . doi: 10.1152 / ajpgi.00048.2015

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Monteiro-Sepulveda M ,
    2.  Touch S ,
    3.  Mendes-Sá C , et al.

    . A inflamação das células T jejunal na obesidade humana se correlaciona com a diminuição da sinalização da insulina enterocitária . Cell Metab 2015 ; 22 : 113 – 24 . doi: 10.1016 / j.cmet.2015.05.020

    CrossRefGoogle Académico
    1. Magalhães I ,
    2.  Pingris K ,
    3.  Poitou C , et al.

    . Alterações de células T invariantes associadas à mucosa em obesos e diabéticos tipo 2 . J Clin Invest 2015 ; 125 : 1752 – 62 . doi: 10.1172 / JCI78941

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Husted AS ,
    2.  Trauelsen M ,
    3.  Rudenko S , et al

    . Sinalização de metabólitos mediada por GPCR . Cell Metab 2017 ; 25 : 777 – 96 . doi: 10.1016 / j.cmet.2017.03.008

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Pallister T ,
    2.  Jackson MA ,
    3.  Martin TC , et al.

    . Hipurato como marcador metabolômico da diversidade do microbioma intestinal: modulação por dieta e relação com a síndrome metabólica . Sci Rep 2017 ; 7 : 13670 . doi: 10.1038 / s41598-017-13722-4

    Google Scholar
    1. Brown JM ,
    2.  Hazen SL

    . Modulação microbiana de doenças cardiovasculares . Nat Rev Microbiol 2018 ; 16 : 171 – 81 . doi: 10.1038 / nrmicro.2017.149

    CrossRefGoogle Académico
    1. Rastelli M ,
    2.  Knauf C ,
    3.  Cani PD

    . Micróbios intestinais e saúde: um foco nos mecanismos que ligam micróbios, obesidade e distúrbios relacionados . Obesidade 2018 ; 26 : 792 – 800 . doi: 10.1002 / oby.22175

    Google Scholar
    1. O’Mahony SM ,
    2.  Clarke G ,
    3.  Borre YE , et al.

    . Serotonina, metabolismo do triptofano e eixo cérebro-intestino-microbioma . Behav Brain Res 2015 ; 277 : 32 – 48 . doi: 10.1016 / j.bbr.2014.07.027

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Kasselman LJ ,
    2.  Vernice NA ,
    3.  DeLeon J , et al

    . O microbioma intestinal e risco cardiovascular elevado na obesidade e autoimunidade . Aterosclerose 2018 ; 271 : 203 – 13 . doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2018.02.036

    Google Scholar
    1. Brown AJ ,
    2.  Goldsworthy SM ,
    3.  Barnes AA , et al

    . Os receptores GPR41 e GPR43 acoplados à proteína Órfão G são ativados pelo propionato e outros ácidos carboxílicos de cadeia curta . J. Biol Chem 2003 ; 278 : 11312 – 9 . doi: 10.1074 / jbc.M211609200

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Kimura I ,
    2.  Inoue D ,
    3.  Hirano K , et al

    . O receptor SCFA GPR43 e metabolismo energético . Front Endocrinol 2014 ; 5 : 85 . doi: 10.3389 / fendo.2014.00085

    Google Scholar
    1. McKenzie C ,
    2.  Tan J ,
    3.  Macia L , et al.

    . O eixo nutrição-intestino-fisiologia microbiológica e doenças alérgicas . Immunol Rev 2017 ; 278 : 277 – 95 . doi: 10.1111 / imr.12556

    Google Scholar
    1. Postler TS ,
    2.  Ghosh S

    . Entendendo o holobiont: como os metabólitos microbianos afetam a saúde humana e moldam o sistema imunológico . Cell Metab 2017 .

    Google Scholar
    1. Brooks L ,
    2.  Viardot A ,
    3.  Tsakmaki Um , et ai

    . O carboidrato fermentável estimula a expansão celular PYY colônica dependente de FFAR2 para aumentar a saciedade . Mol Metab 2017 ; 6 : 48 – 60 . doi: 10.1016 / j.molmet.2016.10.011

    Google Scholar
    1. Cani PD ,
    2.  Everard A ,
    3.  Duparc T , et al.

    . Funções enteroendócrinas e metabolismo . Curr Opin Pharmacol 2013 ; 13 : 935 – 40 .

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Maslowski KM ,
    2.  Vieira AT ,
    3.  Ng A , et al

    . Regulação das respostas inflamatórias pela microbiota intestinal e pelo receptor quimioatraente GPR43 . Nature 2009 ; 461 : 1282 – 6 . doi: 10.1038 / nature08530

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Sivaprakasam S ,
    2.  Gurav A ,
    3.  Paschall AV , et al

    . Um papel essencial de Ffar2 (Gpr43) na promoção mediada por fibras alimentares de composição saudável da microbiota intestinal e supressão da carcinogênese intestinal . Oncogênese 2016 ; 5 : e238 . doi: 10.1038 / oncsis.2016.38

    Google Scholar
    1. Bindels LB ,
    2.  Porporato P ,
    3.  Dewulf EM , et al.

    . O propionato derivado da microbiota intestinal reduz a proliferação de células cancerígenas no fígado . Br J Cancer 2012 ; 107 : 1337 – 44 . doi: 10.1038 / bjc.2012.409

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Byndloss MX ,
    2.  Olsan EE ,
    3.  Rivera-Chavez F , et al

    . A sinalização de PPAR-γ ativada por microbiota inibe a expansão de Enterobacteriaceae disbiótica . Science 2017 ; 357 : 570 – 5 . doi: 10.1126 / science.aam9949

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Cani PD

    . O metabolismo das células intestinais molda o microbioma . Science 2017 ; 357 : 548 – 9 . doi: 10.1126 / science.aao2202

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Rivera-Chávez F ,
    2.  Lopez CA ,
    3.  Bäumler AJ

    . Oxigênio como fator desencadeante da disbiose intestinal . Biologia e Medicina Radical Livre 2017 ; 105 : 93 – 101 . doi: 10.1016 / j.freeradbiomed.2016.09.022

    CrossRefGoogle Académico
    1. Turnbaugh PJ ,
    2.  Ley RE ,
    3.  Mahowald MA , et al.

    . Um microbioma intestinal associado à obesidade com maior capacidade de coleta de energia . Nature 2006 ; 444 : 1027 – 131 . doi: 10.1038 / nature05414

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Tilg H ,
    2.  Cani PD ,
    3.  Mayer EA

    . Microbioma intestinal e doenças hepáticas . Gut 2016 ; 65 : 2035 – 44 . doi: 10.1136 / gutjnl-2016-312729

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Koeth RA ,
    2.  Wang Z ,
    3.  Levison BS , et al.

    . O metabolismo intestinal da microbiota intestinal da L-carnitina, um nutriente presente na carne vermelha, promove a aterosclerose . Nat Med 2013 ; 19 : 576 – 85 . doi: 10.1038 / nm.3145

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Vandeputte D ,
    2.  Kathagen G ,
    3.  D’hoe K ,
    4.  D’Hoe K , et al.

    . O perfil quantitativo de microbiomas vincula a variação da comunidade intestinal à carga microbiana . Nature 2017 ; 352 : 507 – 11 . doi: 10.1038 / nature24460

    Google Scholar
    1. Schirmer M ,
    2.  Franzosa EA ,
    3.  Lloyd-Price J , et al

    . Dinâmica da metatranscrição no microbioma inflamatório intestinal da doença intestinal . Nat Microbiol 2018 .

    Google Scholar
    1. Maurice CF ,
    2.  Haiser HJ ,
    3.  Turnbaugh PJ

    . Os xenobióticos moldam a fisiologia e a expressão gênica do microbioma intestinal humano ativo . Cell 2013 ; 152 : 39 – 50 . doi: 10.1016 / j.cell.2012.10.052

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Franzosa EA ,
    2.  Hsu T ,
    3.  Sirota-Madi Um , et ai

    . Seqüenciamento e mais além: integrando ‘ômicas’ moleculares para o perfil microbiano da comunidade . Nat Rev Microbiol 2015 ; 13 : 360 – 72 . doi: 10.1038 / nrmicro3451

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Suez J ,
    2.  Elinav E

    . O caminho para o tratamento de metabólitos baseados em microbiomas . Nat Microbiol 2017 ; 2 : 17075 . doi: 10.1038 / nmicrobiol.2017.75

    Google Scholar
    1. Kashyap PC ,
    2.  Chia N ,
    3.  Nelson H , et al

    . Microbioma na fronteira da medicina personalizada . Mayo Clin Proc 2017 ; 92 : 1855 – 64 . doi: 10.1016 / j.mayocp.2017.10.004

    Google Scholar
    1. Zeevi D ,
    2.  Korem T ,
    3.  Zmora N , et al.

    . Nutrição personalizada por previsão de respostas glicêmicas . Cell 2015 ; 163 : 1079 – 94 . doi: 10.1016 / j.cell.2015.11.001

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Noecker C ,
    2.  Borenstein E

    . Ficando pessoal sobre nutrição . Tendências Mol Med 2016 ; 22 : 83 – 5 . doi: 10.1016 / j.molmed.2015.12.010

    Google Scholar
    1. Lau JT ,
    2.  Whelan FJ ,
    3.  Herath I , et al.

    . Captura da diversidade da microbiota intestinal humana através de perfis moleculares enriquecidos em cultura . Genome Med 2016 ; 8 : 72 . doi: 10.1186 / s13073-016-0327-7

    CrossRefGoogle Académico
    1. Browne HP ,
    2.  Forster SC ,
    3.  Anonye BO , et al.

    . O cultivo de microbiota humana “inculturável” revela novos taxa e esporulação extensa . Nature 2016 ; 533 : 543 – 6 . doi: 10.1038 / nature17645

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Guilhot E ,
    2.  Khelaifia S ,
    3.  La Scola B , et al

    . Métodos para cultivar anaeróbios a partir de amostras humanas . Future Microbiol 2018 ; 13 : 369 – 81 . doi: 10.2217 / fmb-2017-0170

    Google Scholar
    1. De Vadder F ,
    2.  Kovatcheva-Datchary P ,
    3.  Zitoun C , et al.

    . O succinato produzido pela microbiota melhora a homeostase da glicose através da gliconeogênese intestinal . Cell Metab 2016 ; 24 : 151 – 7 . doi: 10.1016 / j.cmet.2016.06.013

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. De Vadder F ,
    2.  Kovatcheva-Datchary P ,
    3.  Gonçalves D , et al.

    . Os metabólitos gerados por microbiota promovem benefícios metabólicos por meio de circuitos neurais no intestino . Cell 2014 ; 156 : 84 – 96 . doi: 10.1016 / j.cell.2013.12.016

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Pedersen HK ,
    2.  Gudmundsdottir V ,
    3.  Nielsen HB , et ai

    . Micróbios intestinais humanos afetam o metaboloma sérico do hospedeiro e a sensibilidade à insulina . Nature 2016 ; 535 : 376 – 81 . doi: 10.1038 / nature18646

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Derrien M ,
    2.  Vaughan EE ,
    3.  Plugge CM ,
    4.  de Vos WM

    . Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., uma bactéria intestinal degradadora da mucina humana . Int J Syst Evol Microbiol 2004 ; 54 : 1469 – 76 . doi: 10.1099 / ijs.0.02873-0

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Gómez-Gallego C ,
    2.  Pohl S ,
    3.  Salminen S , et al.

    . Akkermansia muciniphila : um novo micróbio funcional com propriedades probióticas . Benef Microbes 2016 ; 7 : 571 – 84 . doi: 10.3920 / BM2016.0009 

    Google Scholar
    1. Cani PD ,
    2.  de Vos WM

    . Micróbios benéficos de última geração: o caso de Akkermansia muciniphila . Fronteiras em microbiologia 1765 ; 2017 : 8 .

    Google Scholar
    1. Mithieux G

    . Será Akkermansia muciniphila desempenhar um papel na diabetes tipo 1? Intestino 2018 : gutjnl-2017-315732 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-315732

    Google Scholar
    1. Romaní-Pérez M ,
    2.  Agusti A ,
    3.  Sanz Y

    . Inovação em estratégias baseadas em microbiomas para promover a saúde metabólica . Curr Opinião Clin Nutr Metab Care 2017 ; 20 : 1 – 91 . doi: 10.1097 / MCO.0000000000000419

    Google Scholar
    1. Everard A ,
    2.  Lazarevic V ,
    3.  Derrien M , et al

    . Respostas da microbiota intestinal e metabolismo de glicose e lipídios a prebióticos em camundongos obesos genéticos e resistentes à leptina induzidos por dieta . Diabetes 2011 ; 60 : 2775 – 86 . doi: 10.2337 / db11-0227

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Everard A ,
    2.  Belzer C ,
    3.  Geurts G , et al

    . Conversas cruzadas entre Akkermansia muciniphila e epitélio intestinal controlam a obesidade induzida pela dieta . Proc Nat Acad Sci 2013 ; 110 : 9066 – 71 . doi: 10.1073 / pnas.1219451110

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Everard A ,
    2.  Lazarevic V ,
    3.  Gaïa N , et al.

    . Microbioma de camundongos tratados com prebióticos revela novos alvos envolvidos na resposta do hospedeiro durante a obesidade . Isme J 2014 ; 8 : 2116 – 30 . doi: 10.1038 / ismej.2014.45

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Ojo B ,
    2.  El-Rassi GD ,
    3.  Payton ME , et al.

    . A suplementação de manga modula a disbiose microbiana intestinal e a produção de ácidos graxos de cadeia curta, independentemente da redução do peso corporal em camundongos C57BL / 6 alimentados com uma dieta rica em gordura . J Nutr 2016 ; 146 : 1483 – 91 . doi: 10.3945 / jn.115.226688

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Song H ,
    2.  Chu Q ,
    3.  Yan F , et al

    . As betacianinas de pitaya vermelha protegem da obesidade induzida pela dieta, esteatose hepática e resistência à insulina em associação com a modulação da microbiota intestinal em camundongos . J Gastroenterol Hepatol 2016 ; 31 : 1462 – 9 . doi: 10.1111 / jgh.13278

    Google Scholar
    1. Schneeberger M ,
    2.  Everard A ,
    3.  Gómez-Valadés AG , et al.

    . Akkermansia muciniphila se correlaciona inversamente com o início da inflamação, metabolismo alterado do tecido adiposo e distúrbios metabólicos durante a obesidade em camundongos . Sci Rep 2015 ; 5 : 16643 . doi: 10.1038 / srep16643

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Singh DP ,
    2.  Singh J ,
    3.  Boparai RK , et al.

    . Os iso-oligossacarídeos, um prebiótico, aumentam funcionalmente os efeitos do chá verde contra alterações metabólicas induzidas por dieta com alto teor de gordura, prevenindo a disbacteriose intestinal em camundongos . Pharmacol Res 2017 ; 123 : 103 – 13 . doi: 10.1016 / j.phrs.2017.06.015

    Google Scholar
    1. Leal-Díaz AM ,
    2.  Noriega LG ,
    3.  Torre-Villalvazo I , et al

    . O concentrado de Aguamiel da Agave salmiana e suas saponinas extraídas atenuou a obesidade e a esteatose hepática e aumentou Akkermansia muciniphila em camundongos C57BL6 . Sci Rep 2016 ; 6 : 34242 . doi: 10.1038 / srep34242

    Google Scholar
    1. Carmody RN ,
    2.  Gerber GK ,
    3.  Luevano JM , et al.

    . A dieta domina o genótipo do hospedeiro na formação da microbiota intestinal murina . Micróbio hospedeiro celular 2015 ; 17 : 72 – 84 . doi: 10.1016 / j.chom.2014.11.010

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Anhê FF ,
    2.  Roy D ,
    3.  Pilon L , et al

    . Um extrato de cranberry rico em polifenol protege da obesidade induzida pela dieta, resistência à insulina e inflamação intestinal em associação com o aumento de Akkermansia spp. população na microbiota intestinal de camundongos . Gut 2015 ; 64 : 872 – 83 . doi: 10.1136 / gutjnl-2014-307142

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Greer RL ,
    2.  Dong X ,
    3.  Moraes ACF , et al.

    . Akkermansia muciniphila medeia os efeitos negativos do IFNγ no metabolismo da glicose . Nat Commun 2016 ; 7 : 13329 . doi: 10.1038 / ncomms13329

    Google Scholar
    1. Cani PD ,
    2.  Knauf C ,
    3.  Iglesias MA , et al.

    . A melhoria da tolerância à glicose e da sensibilidade à insulina hepática pela oligofrutose requer um receptor funcional de peptídeo 1 semelhante ao glucagon . Diabetes 2006 ; 55 : 1484 – 90 . doi: 10.2337 / db05-1360

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Zhang X ,
    2.  Shen D ,
    3.  Fang Z , et al

    . Alterações na microbiota intestinal humana revelam a progressão da intolerância à glicose . PLoS One 2013 ; 8 : e71108 . doi: 10.1371 / journal.pone.0071108

    Google Scholar
    1. Li J ,
    2.  Zhao F ,
    3.  Wang Y , et al

    . A microbiota intestinal disbiose contribui para o desenvolvimento da hipertensão . Microbiome 2017 ; 5 : 14 . doi: 10.1186 / s40168-016-0222-x

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Grander C ,
    2.  Adolph TE ,
    3.  Wieser V , et al

    . A recuperação da depleção de Akkermansia muciniphila induzida por etanol melhora a doença hepática alcoólica . Gut 2017 .

    Google Scholar
    1. Yassour M ,
    2.  Lim MY ,
    3.  Yun HS , et al.

    . Detecção subclínica de biomarcadores microbianos intestinais da obesidade e diabetes tipo 2 . Genome Med 2016 ; 8 : 17 . doi: 10.1186 / s13073-016-0271-6

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Dao MC ,
    2.  Everard A ,
    3.  Aron-Wisnewsky J , et al.

    . Akkermansia muciniphila e melhora da saúde metabólica durante uma intervenção dietética na obesidade: relação com a riqueza e ecologia do microbioma intestinal . Gut 2016 ; 65 : 426 – 36 . doi: 10.1136 / gutjnl-2014-308778 

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Ponziani FR ,
    2.  Bhoori S ,
    3.  Castelli C , et al.

    . O carcinoma hepatocelular está associado ao perfil da microbiota intestinal e inflamação na doença hepática gordurosa não alcoólica . Hepatology 2018 . doi: 10.1002 / hep.30036

    Google Scholar
    1. Khan TJ ,
    2.  Ahmed YM ,
    3.  Zamzami MA , et al

    . O tratamento com atorvastatina modula a microbiota intestinal dos pacientes hipercolesterolêmicos . OMICS 2018 ; 22 : 154 – 63 . doi: 10.1089 / omi.2017.0130

    Google Scholar
    1. Shin NR ,
    2.  Lee JC ,
    3.  Lee HY , et al.

    . Um aumento na Akkermansia spp. A população induzida pelo tratamento com metformina melhora a homeostase da glicose em camundongos obesos induzidos por dieta . Gut 2014 ; 63 : 727 – 35 . doi: 10.1136 / gutjnl-2012-303839

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Forslund K ,
    2.  Hildebrand F ,
    3.  Nielsen T , et al.

    . Desembaraçar assinaturas de tratamento para diabetes tipo 2 e metformina na microbiota intestinal humana . Nature 2015 ; 528 : 262 – 6 . doi: 10.1038 / nature15766

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. da Cuesta-Zuluaga J ,
    2.  Mueller NT ,
    3.  Corrales-Agudelo V , et al.

    . A metformina está associada a maior abundância relativa de Akkermansia muciniphila degradadora de mucina e a várias microbiotas de cadeia curta produtoras de ácidos graxos no intestino . Diabetes Care 2017 ; 40 : 54 – 62 . doi: 10.2337 / dc16-1324

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Wang ZS ,
    2.  Corneta S; Van ,
    3.  Thomas S; , Et ai

    . Diferenças no microbioma intestinal entre indivíduos com DM2 tratados com metformina e liraglutido . Endocrinol Diab Metab 2017 : e00009 .

    Google Scholar
    1. Plovier H ,
    2.  Everard A ,
    3.  Druart C , et al.

    . Uma proteína de membrana purificada de Akkermansia muciniphila ou bactéria pasteurizada melhora o metabolismo em camundongos obesos e diabéticos . Nat Med 2017 ; 23 : 107 – 13 . doi: 10.1038 / nm.4236

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Li J ,
    2.  Lin S ,
    3.  Vanhoutte PM , et al.

    . Akkermansia muciniphila protege contra a aterosclerose, prevenindo a inflamação induzida por endotoxemia metabólica em camundongos Apoe – / – . Circulação 2016 ; 133 : 2434 – 46 . doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.019645

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Hänninen A ,
    2.  Toivonen R ,
    3.  Pöysti S , et al.

    . Akkermansia muciniphila induz a remodelação da microbiota intestinal e controla a autoimunidade de ilhotas em camundongos NOD . Intestino 2017 : gutjnl-2017-314508 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-314508 

    Google Scholar
    1. Shen J ,
    2.  Tong X ,
    3.  Sud N , et al.

    . A sinalização do receptor de lipoproteína de baixa densidade medeia a ação de Akkermansia muciniphila na redução de triglicerídeos na hiperlipidemia induzida por genética . Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016 ; 36 : 1448 – 56 . doi: 10.1161 / ATVBAHA.116.307597

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Ottman N ,
    2.  Reunanen J ,
    3.  Meijerink M , et al.

    . As proteínas do tipo Pili de Akkermansia muciniphila modulam as respostas imunes do hospedeiro e a função da barreira intestinal . PLoS One 2017 ; 12 : e0173004 . doi: 10.1371 / journal.pone.0173004

    Google Scholar
    1. Vétizou M ,
    2.  Pitt JM ,
    3.  Daillère R , et al.

    . A imunoterapia anticâncer pelo bloqueio do CTLA-4 depende da microbiota intestinal . Science 2015 ; 350 : 1079 – 84 . doi: 10.1126 / science.aad1329

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Routy B ,
    2.  Le Chatelier E ,
    3.  Derosa G , et al

    . O microbioma intestinal influencia a eficácia da imunoterapia baseada em PD-1 contra tumores epiteliais . Science 2018 ; 359 : 91 – 7 . doi: 10.1126 / science.aan3706

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Jobin C

    . Medicina de precisão usando microbiota . Science 2018 ; 359 : 32 – 4 . doi: 10.1126 / science.aar2946

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Matson V ,
    2.  Fessler J ,
    3.  Bao R , et al.

    . O microbioma comensal está associado à eficácia anti-PD-1 em pacientes com melanoma metastático . Science 2018 ; 359 : 104 – 8 . doi: 10.1126 / science.aao3290

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Berer K ,
    2.  Gerdes LA ,
    3.  Cekanaviciute E , et al.

    . A microbiota intestinal de pacientes com esclerose múltipla permite encefalomielite auto-imune espontânea em camundongos . Proc Natl Acad Sci EUA 2017 ; 114 : 10719 – 24 . doi: 10.1073 / pnas.1711233114

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Cekanaviciute E ,
    2.  Yoo BB ,
    3.  Runia TF , et al.

    . As bactérias intestinais de pacientes com esclerose múltipla modulam as células T humanas e exacerbam os sintomas nos modelos de camundongos . Proc Natl Acad Sci EUA 2017 ; 114 : 10713 – 8 . doi: 10.1073 / pnas.1711235114

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Heintz-Buschart A ,
    2.  Pandey U ,
    3.  Wicke T , et al

    . O microbioma nasal e intestinal na doença de Parkinson e o distúrbio idiopático do comportamento do sono com movimentos rápidos dos olhos . Mov Disord 2018 ; 33 : 88 – 98 . doi: 10.1002 / mds.27105

    Google Scholar
    1. Hill-Burns EM ,
    2.  Debelius JW ,
    3.  Morton JT , et al.

    . Os medicamentos para a doença de Parkinson e a doença de Parkinson têm assinaturas distintas do microbioma intestinal . Mov Disord 2017 ; 32 : 739 – 49 . doi: 10.1002 / mds.26942

    Google Scholar
    1. Qin J ,
    2.  Li Y ,
    3.  Cai Z , et al

    . Um estudo de associação de todo o metagenoma da microbiota intestinal no diabetes tipo 2 . Nature 2012 ; 490 : 55 – 60 . doi: 10.1038 / nature11450

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Karlsson FH ,
    2.  Tremaroli V ,
    3.  Nookaew I , et al.

    . Metagenoma intestinal em mulheres europeias com controle normal, comprometido e diabético da glicose . Nature 2013 ; 498 : 99 – 103 . doi: 10.1038 / nature12198

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Reveles KR ,
    2.  Ryan CN ,
    3.  Chan L , et al.

    . Uso de inibidor da bomba de prótons associado a alterações na composição da microbiota intestinal . Gut 2017 . doi: 10.1136 / gutjnl-2017-315306

    Google Scholar
    1. Jackson MA ,
    2.  Goodrich JK ,
    3.  Maxan ME , et al.

    . Inibidores da bomba de prótons alteram a composição da microbiota intestinal . Gut 2016 ; 65 : 749 – 56 . doi: 10.1136 / gutjnl-2015-310861

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Imhann F ,
    2.  Bonder MJ ,
    3.  Vic Vila A , et al

    . Inibidores da bomba de prótons afetam o microbioma intestinal . Gut 2016 ; 65 : 740 – 8 . doi: 10.1136 / gutjnl-2015-310376

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Vandeputte D ,
    2.  Falony G ,
    3.  Vieira-Silva S , et al.

    . A consistência das fezes está fortemente associada à riqueza e composição da microbiota intestinal, enterótipos e taxas de crescimento bacteriano . Gut 2016 ; 65 : 57 – 62 . doi: 10.1136 / gutjnl-2015-309618

    Abstrato / GRÁTIS Texto completoGoogle Scholar
    1. Remely M ,
    2.  Hippe B ,
    3.  Geretschlaeger I , et al.

    . Maior diversidade de microbiota intestinal e abundância de Faecalibacterium prausnitzii e Akkermansia após jejum: um estudo piloto . Viena Klin Wochenschr 2015 ; 127 : 394 – 8 . doi: 10.1007 / s00508-015-0755-1

    Google Scholar
    1. Goodrich JK ,
    2.  Waters JL ,
    3.  Poole AC , et al.

    . A genética humana molda o microbioma intestinal . Cell 2014 ; 159 : 789 – 99 . doi: 10.1016 / j.cell.2014.09.053

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Udayappan SD ,
    2.  Kovatcheva-Datchary P ,
    3.  Bakker GJ , et al.

    . Ralstonia pickettii intestinal aumenta a intolerância à glicose na obesidade . PLoS One 2017 ; 12 : e0181693 . doi: 10.1371 / journal.pone.0181693

    Google Scholar
    1. Fei N ,
    2.  Zhao L

    . Um patógeno oportunista isolado do intestino de um ser humano obeso causa obesidade em camundongos livres de germes . Isme J 2013 ; 7 : 880 – 4 . doi: 10.1038 / ismej.2012.153

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Knight R ,
    2.  Callewaert C ,
    3.  Marotz C , et al.

    . O microbioma e a biologia humana . Ano Rev Genomics Hum Genet 2017 ; 18 : 65 – 86 . doi: 10.1146 / annurev-genom-083115-022438

    Google Scholar
    1. Hill C ,
    2.  Guarner F ,
    3.  Reid G , et al.

    . Documento de consenso de especialistas. A declaração de consenso da Associação Científica Internacional para Probióticos e Prebióticos sobre o escopo e o uso apropriado do termo probiótico . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014 ; 11 : 506 – 14 . doi: 10.1038 / nrgastro.2014.66

    CrossRefPubMedGoogle Acadêmico
    1. Gibson GR ,
    2.  Hutkins R ,
    3.  Sanders ME , et al.

    . Documento de consenso de especialistas: A declaração de consenso da Associação Científica Internacional para Probióticos e Prebióticos (ISAPP) sobre a definição e o escopo dos prebióticos . Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017 ; 14 . doi: 10.1038 / nrgastro.2017.75

    Google Scholar
    1. Nicholson JK ,
    2.  Holmes E ,
    3.  Wilson ID

    . Microrganismos intestinais, metabolismo de mamíferos e atendimento médico personalizado . Nat Rev Microbiol 2005 ; 3 : 431 – 8 . doi: 10.1038 / nrmicro1152

    CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Acadêmico
    1. Wolever TMS

    . Nutrição personalizada por predição de respostas glicêmicas: fato ou fantasia? Eur J Clin Nutr 2016 ; 70 : 411 – 3 . doi: 10.1038 / ejcn.2016.31

    Google Scholar

 

Ver Resumo

Notas de rodapé

  • Contribuidores PDC escreveu a resenha.

  • O PDC de financiamento é beneficiário de doações do FNRS, FRFS-WELBIO, sob a concessão WELBIO-CR-2017-C02. Esta pesquisa foi apoiada pelo FRS-FNRS sob The Excellence Of Science (EOS 30770923). Este trabalho é apoiado em parte pelo Funds Baillet Latour (Grant for Medical Research 2015). O PDC é beneficiário da concessão POC ERC 2016 (Conselho Europeu de Pesquisa, Microbes4U_713547) e da ERC Starting Grant 2013 (subvenção inicial 336452-ENIGMO).

  • Interesses conflitantes O PDC é inventor em pedidos de patente que tratam do uso de A. muciniphila e de seus componentes no tratamento da obesidade e distúrbios relacionados. A PDC é co-fundadora da A-Mansia biotech SA.

  • Consentimento do paciente Não é necessário.

  • Proveniência e revisão por pares Não comissionado; revisado por pares externamente.

Solicitar permissões

Se você deseja reutilizar todo ou parte deste artigo, use o link abaixo, que o levará ao serviço RightsLink do Centro de Liberação de Direitos Autorais. Você poderá obter um preço rápido e permissão instantânea para reutilizar o conteúdo de várias maneiras diferentes.

Solicitar permissões

Informações sobre direitos autorais:

© autor (es) do artigo (ou empregador (es), salvo indicação em contrário no texto do artigo) 2018. Todos os direitos reservados. Nenhum uso comercial é permitido, a menos que expressamente concedido.Este é um artigo de acesso aberto distribuído de acordo com a licença Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite que outros distribuam, remixem, adaptem, desenvolvam esse trabalho não comercialmente e licenciem seus trabalhos derivados em diferentes termos, desde que o trabalho original seja devidamente citado e o uso não seja comercial. Veja: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/